intraprostatice

  • abstract
  • introducere
  • Materiale și metode
  • pacienți
  • Design de studiu
  • Măsurarea DHT și a testosteronului
  • Măsurători de Dutasteridă
  • Securitate
  • analize statistice
  • Rezultatul
  • Dispunerea subiectului și demografia
  • DHT intraprostatic și seric
  • Testosteron intraprostatic și seric
  • Intraprostatic și dutasteridă serică
  • Securitate
  • discuţie
  • concluzii

abstract

S-a demonstrat că inhibitorul dual al 5α-reductazei, dutasterida, suprimă dihidrotestosteronul seric (DHT) cu> 90%. Acest studiu a examinat efectul dutasteridei 0,5 mg/zi asupra nivelurilor de DHT intraprostatic. În acest studiu multicentric, dublu-orb, 43 de bărbați cu hiperplazie benignă de prostată (BPH) au fost randomizați pentru a fi supuși rezecției transuretrale a prostatei (TURP) pentru a primi dutasteridă la 0,5 mg/zi sau placebo cu 3 luni înainte de operație. Nivelurile intraprostatice de DHT, testosteron și dutasteridă au fost determinate în momentul TURP. S-au evaluat, de asemenea, modificări ale DHT seric și ale testosteronului comparativ cu valorile inițiale și serice și intraprostatice ale dutasteridei la TURP. Dutasterida a redus DHT intraprostatic cu 94% comparativ cu placebo (P 1 BPH - caracterizată histologic prin hiperplazie de celule stromale și epiteliale și sindromul tractului urinar inferior 2 supărător clinic - are un impact negativ semnificativ asupra calității vieții pacienților și este, de asemenea, asociat cu - complicații pe termen, cum ar fi retenția urinară acută (AUR) și intervenția chirurgicală legată de BPH

Dihidrotestosteronul (DHT), principalul androgen responsabil de creșterea prostatei, este sintetizat din testosteron prin α-reductaza tip 1 și tip 2 (5AR), ambele fiind exprimate și active în prostată. 4, 5, 6 Există multe dovezi ale unui rol cheie pentru DHT în dezvoltarea și progresia BPH. 7 În special, studii clinice ample au arătat că inhibitorii 5AR (5ARI), finasterida și dutasterida - prin suprimarea nivelurilor de DHT - oferă reduceri semnificative ale volumului prostatei, îmbunătățirea fluxului și a simptomelor și a riscului redus de AUR și de intervenții chirurgicale legate de boli la bărbații cu BPH. 8, 9 În plus față de BPH, există dovezi în creștere pentru histologia DHT în dezvoltarea cancerului de prostată, atât din studii histopatologice, cât și din studii clinice. 10, 11, 12

Dual 5ARI, dutasteridă (0,5 mg/zi) asigură o supresie mai mare a DHT seric comparativ cu 5ARI selectiv pentru 5ARI, finasteridă (5 mg/zi) (> 90 vs. 70%). 13 Suprimarea aproximativ completă a DHT seric de către dutasteridă este evidentă în decurs de 1-2 săptămâni de tratament și durează până la 4 ani. 8, 14 Deoarece prostata este un loc major de acțiune al DHT în dezvoltarea și progresia BPH, este important din punct de vedere clinic să se determine efectul 5ARI asupra nivelurilor de DHT intraprostatic.

S-a raportat că tratamentul cu finasteridă în doză de 1 sau 5 mg/zi timp de 7 zile suprimă DHT intraprostatic cu aproximativ 85% comparativ cu placebo. Un studiu care investighează efectele tratamentului cu o doză aprobată de finasteridă (5 mg/zi) a arătat suprimarea 68% a DHT intraprostatic după 6 luni. 16 Într-un studiu anterior cu dutasteridă la bărbații cu cancer de prostată, tratamentul cu doze mari de 5 mg/zi timp de 6-10 săptămâni a fost asociat cu o scădere cu 97% a nivelurilor de DHT intraprostatic. 10 Acest studiu investighează efectul unei doze aprobate de dutasteridă 0,5 mg/zi asupra nivelurilor de DHT intraprostatic la bărbații cu BPH tratați cu 3 luni înainte de rezecția transuretrală a prostatei (TURP).

Materiale și metode

pacienți

Au fost incluși în acest studiu bărbații cu vârsta de 50 de ani cărora li s-a diagnosticat BPH (evident din istoricul medical și examenul fizic, inclusiv examenul rectal digital) și care au suferit TURP pentru BPH și au putut aștepta 3 luni pentru intervenția chirurgicală. Pacienții cu prostatectomie deschisă mai degrabă decât TURP au fost încă incluși în analiză. Criteriile de excludere au inclus istoricul sau dovezile actuale ale nivelului de cancer de prostată și antigen specific prostatei (PSA) nivelurile 17, 18 probe de omogenizare au fost analizate pentru DHT și testosteron prin PPD folosind o metodă analitică calificată bazată pe extracția solventului urmată de derivatizare chimică și analiză LC/L MS. LLQ atât pentru testosteron, cât și pentru DHT a fost de 25 pg/g folosind 200 mg de omogenat tisular. HLQ a fost 7500 pg/g omogenat tisular pentru testosteron și 7500 pg/g omogenat tisular pentru DHT. Concentrațiile intraprostatice de DHT și testosteron sunt exprimate în (pg/g). Factorii de multiplicare pentru conversia concentrațiilor intraprostatice de DHT și testosteron de la (ng/g) la (nmol/kg) sunt 3, 44 și 3, 47.

Pentru fiecare test, probele de control al calității la trei concentrații diferite de analit au fost preparate și analizate cu fiecare lot de probe în raport cu standardele de calibrare pregătite separat.

Măsurători de Dutasteridă

Probele de sânge pentru măsurarea concentrațiilor serice de dutasteridă au fost prelevate la lunile 1, 2 și 3 înainte de doza zilnică de dutasteridă. Nivelurile serice de dutasteridă au fost măsurate de Quest Pharmaceutical Services (QPS, Newark, DE, SUA) utilizând o metodă analitică validată bazată pe extracția solventului urmată de analiza LC/MS. LLQ și HLQ pentru dutasteridă au fost 0, 1 și, respectiv, 200 ng/ml.

Probele de omogenizare a țesutului prostatic prelevate la TURP (luna 3) au fost analizate pentru dutasteridă de către QPS, utilizând din nou o metodă analitică validată bazată pe extracția solventului urmată de analiza LC/MS. În această analiză, LLQ a fost de 0,5 ng/ml de omogenizat tisular și HLQ a fost de 200 ng/ml de omogenat tisular.

Securitate

Incidența evenimentelor adverse a fost evaluată la fiecare vizită la cabinetul clinic și în timpul unui apel telefonic ulterior la 4 luni după TURP. Testele clinice de laborator, inclusiv chimia clinică, hematologia și analiza urinei, au fost efectuate la vizita de screening și cu 6 ore înainte de TURP.

analize statistice

Mărimea eșantionului a fost calculată din rezultatele studiului ARI40007 (GSK, date din fișier). În ARI40007, concentrația medie de DHT intraprostatică a fost de 0,33 ng/g la pacienții cărora li s-a administrat dutasteridă 0,5 mg/zi timp de 4 săptămâni înainte de TURP, 0,56 ng/g la pacienții cărora li s-a administrat placebo timp de 2 săptămâni, apoi dutasteridă 0,5 mg/zi timp de 2 săptămâni înainte de TURP și 3,40 ng/g la pacienții cărora li sa administrat placebo în timpul studiului. Pe baza acestor rezultate, sa calculat că 15 subiecți evaluabili pe grup de tratament au fost obligați să ofere o potență de 99% pentru a declara superioritatea dutasteridei de 0,5 mg/zi comparativ cu placebo în reducerea DHT intraprostatic. Se estimează, de asemenea, că această dimensiune a eșantionului oferă suficientă putere pentru a compara nivelurile de testosteron intraprostatic între grupurile de tratament. Pentru a furniza 15 subiecți evaluabili, aproximativ 20 de subiecți au fost randomizați pentru fiecare grup de tratament.

S-au făcut comparații statistice cu privire la populația dorită. Comparația DHT intraprostatic și testosteron în grupul de tratament a fost efectuată în termeni de date transformate în log și s-a bazat pe un test t al unui model liniar general cu efecte asupra grupului de tratament. Comparația modificării procentuale în comparație cu DHT seric inițial și testosteron în grupurile de tratament a fost transformată logaritmic folosind date t-test dintr-un model liniar general cu efecte de tratament și valoarea inițială inclusă ca covariabil. Diferențele dintre grupurile de tratament au fost considerate semnificative statistic dacă valoarea bilaterală a P a fost 0,05 0,05. Corelațiile dintre DHT intraprostatic și seric și între testosteronul intraprostatic și seric au fost evaluate în fiecare grup de tratament folosind statistici de corelație Spearman. Concentrațiile intraprostatice și serice ale dutasteridei au fost rezumate pe grupe de tratament. DHT intraprostatic în grupul placebo a fost comparat cu testosteronul intraprostatic în grupul cu dutasteride utilizând testul Wilcoxon Rank Sum. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind SAS, versiunea 8 pentru UNIX.

Rezultatul

Dispunerea subiectului și demografia

Un total de 43 de bărbați cu BPH în așteptarea TURP au fost randomizați pentru a primi dutasteridă la 0,5 mg/zi (n = 22) sau placebo (n = 21) timp de 3 luni. TURP a fost efectuat la 95% (n = 21) subiecți din grupul cu dutasteridă și la 86% (n = 18) subiecți care au primit placebo. Niciunul dintre subiecți nu a suferit prostatectomie deschisă. Un total de 20 și 18 subiecți din grupurile cu dutasteridă și placebo au finalizat studiul. Caracteristicile demografice și inițiale au fost similare în ambele grupuri de tratament (Tabelul 1).

Tabel în dimensiune completă

DHT intraprostatic și seric

După 3 luni de tratament, nivelul mediu de DHT intraprostatic a fost ajustat în grupul cu dutasteridă la 0,209 ng/g și în grupul placebo la 3,23 ng/g; dutasterida a redus DHT intraprostatic cu aproximativ 94% comparativ cu placebo (P

Nivelurile intraprostatice de DHT ( A ) și testosteron ( b ) în luna 3 în grupurile de dutasteridă și placebo.

Imagine la dimensiune completă

Înainte de tratament, nivelurile serice de DHT erau ușor mai mari în grupul cu dutasteridă comparativ cu grupul placebo (mediană 42, 1 vs. 31,7 ng/dl). În ziua TURP, bărbații cărora li s-a administrat dutasteridă la 0,5 mg/zi timp de 3 luni au prezentat o reducere cu 93% a nivelurilor serice de DHT față de valoarea inițială, comparativ cu o reducere de 15% a grupului placebo (P

Modificarea procentuală medie ajustată a nivelurilor DHT ( A ) și testosteron ( b ) în ser de la momentul inițial la 3 luni în grupurile cu dutasteridă și placebo. Sunt raportate diferențele medii ajustate în modificarea nivelurilor serice în grupul cu dutasteridă comparativ cu placebo.

Imagine la dimensiune completă

Nu a existat o corelație semnificativă între DHT intraprostatic și seric în grupurile de tratament.

Testosteron intraprostatic și seric

Nivelurile de testosteron intraprostatic la momentul TURP (luna 3) erau semnificative (P

Relația dintre concentrația de dutasteridă intraprostatică și supresia DHT intraprostatică la pacienții tratați cu dutasteridă. Suprimarea intraprostatică a DHT a fost realizată la toate concentrațiile intraprostatice de dutasteridă; nu a existat o corelație semnificativă între cei doi parametri. Concentrația medie intraprostatică de dutasteridă a fost de 26,4 ng/g.

Imagine la dimensiune completă

Concentrația serică minimă de dutasteridă a crescut în timpul studiului, de la o mediană de 16,6 ng/ml în luna 1 până la 28,1 ng/ml în luna 3. Concentrațiile serice la starea de echilibru (definite ca aproximativ 80% din concentrația serică medie de dutasteridă atinsă după 1 an) (30,1 ng/ml) a fost atins la 52,4% dintre pacienții din grupul cu dutasteridă.

A existat o corelație semnificativă statistic între concentrațiile serice și intraprostatice de dutasteridă în momentul TURP (luna 3) (R2 = 0,73, P

Relația dintre nivelurile serice și intraprostatice de dutasteridă. Graficul ilustrează corelația puternică dintre nivelurile de dutasteridă serice și intraprostatice.

Imagine la dimensiune completă

Securitate

Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri de tratament în ceea ce privește frecvența generală a evenimentelor adverse, frecvența evenimentelor adverse legate de medicamente, frecvența evenimentelor adverse grave sau frecvența evenimentelor adverse care au condus la încetarea studiului. Cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost infecțiile tractului urinar, cancerul de prostată, durerile de cap și tulburările urinare, dintre care niciuna nu a fost considerată a fi legată de medicamentul studiat. În grupul cu dutasteridă, doi pacienți au prezentat un eveniment advers care a dus la întreruperea medicației de studiu: un pacient a avut simptome agravante de urinare iritabilă, iar celălalt pacient a avut edem angioneurotic ușor. Ambele evenimente adverse au fost rezolvate și nu au fost considerate grave de către anchetator.

discuţie

Beneficiile clinice demonstrate ale 5ARI în tratamentul BPH, care includ reducerea volumului de prostată, fluxul și simptomele îmbunătățite și riscul redus de complicații pe termen lung, 8, 9, se realizează prin inhibarea conversiei testosteronului. la DHT - androgenul primar responsabil de creșterea prostatei. Acest studiu arată că tratamentul cu o doză aprobată de dutasteridă dublă 5ARI (0,5 mg/zi) timp de 3 luni a redus nivelul DHT al prostatei, principalul loc de acțiune, cu aproximativ 94% comparativ cu placebo la bărbații cu HPB. În plus, dutasterida a redus nivelurile serice de DHT de la momentul inițial cu 93%. Dutasterida a fost bine tolerată.

Supresia aproape completă a DHT intraprostatic după 3 luni de tratament cu 0,5 mg dutasteridă la bărbații cu HPB este în concordanță cu supresia intraprostatică de 97% a DHT raportată anterior la bărbații cu cancer de prostată care au primit o doză de 10 ori mai mare de dutasteridă (5 mg/zi).) timp de 6 săptămâni. Sa demonstrat că tratamentul cu finasteridă în doză de 1 sau 5 mg/zi timp de 7 zile reduce DHT intraprostatic cu aproximativ 85% comparativ cu placebo. Supresia intraprostatică a DHT a fost mai mare la 100 mg decât la 1 sau 5 mg. Un studiu ulterior a arătat că tratamentul cu finasteridă 5 mg/zi timp de 6 luni a dus la 68% supresie intraprostatică a DHT comparativ cu placebo. Astfel, 94% din supresia intraprostatică a DHT cu dutasteridă demonstrată în acest studiu este mai mare decât supresia intraprostatică a DHT cu finasteridă raportată în literatură. Suprimarea intraprostatică mai mare a DHT cu dutasteridă, dual 5ARI, comparativ cu finasteridă, selectivă 5ARI tip 2, la bărbații cu HPB este în concordanță cu prezența ambelor izoenzime în țesutul BPH. 4, 19

> 90% din supresia DHT serică cu dutasteridă observată în acest studiu este în concordanță cu rezultatele studiilor clinice de lungă durată cu dutasteridă, 8, 20 și este mai mare decât supresia 70% a DHT seric observată cu finasteridă. 13

După cum era de așteptat, supresia aproape completă a DHT intraprostatic cu dutasteridă a fost însoțită de o creștere reciprocă a nivelurilor de testosteron intraprostatic. Cu toate acestea, creșterea testosteronului intraprostatic a avut tendința de a fi mai mică decât creșterea DHT în grupul placebo. Astfel, pe lângă înlocuirea DHT cu un androgen mai slab, testosteronul7, nivelurile totale de androgen în prostată au fost mai mici cu dutasteridă comparativ cu placebo.

A existat o puternică corelație semnificativă statistic între seruri și nivelurile intraprostatice de dutasteridă, indicând faptul că dutasterida se răspândește ușor la prostată. În ciuda variabilității nivelurilor de dutasteridă intraprostatică în acest studiu, supresia aproape completă a DHT a fost realizată la toți subiecții care au primit o doză de 0,5 mg.

Inhibarea duală a celor două izoenzime 5AR și supresia aproape completă a DHT rezultată pot fi, de asemenea, importante pentru cancerul de prostată. În cancerul de prostată localizat, expresia 5AR tip 1 este crescută și expresia 5AR tip 2 este scăzută în comparație cu țesutul normal și țesutul BPH, iar expresia ambelor izoenzime 5AR este crescută în cancerul de prostată avansat. 19 Dutasterida sa dovedit a crește atrofia și apoptoza în cancerul de prostată prin tratament cu 6-11 săptămâni înainte de prostatectomia radicală. 10, 11 O încercare de prevenire a cancerului de prostată a arătat o reducere semnificativă cu 24,8% a prevalenței cancerului de prostată cu finasteridă comparativ cu placebo. 12 Efectele dutasteridei asupra riscului de cancer de prostată la bărbații cu risc crescut de a dezvolta boala sunt cercetate în cadrul studiului în curs de desfășurare Reducerea cu DUtasteride în evenimente de cancer (REDUCERE). 21

Acest studiu este primul raport privind efectele dutasteridei 0,5 mg/zi asupra DHT intraprostatic la bărbații cu HPB. Limitările acestui studiu includ numărul relativ mic de pacienți și durata scurtă a studiului. Majoritatea pacienților au atins concentrații serice stabile de dutasteridă pe tot parcursul studiului și, odată cu penetrarea efectivă a dutasteridei în prostată, demonstrată în acest studiu, se pare că prostata a fost atinsă și la starea de echilibru sau aproape. Suprimarea aproape completă a DHT seric de către dutasteridă a fost raportată încă din săptămânile 1 și 2 de tratament și persistă până la 4 ani. 8, 20 Acest studiu oferă dovezi puternice că suprimarea aproape completă bine stabilită a DHT seric cu dutasteridă este însoțită de supresia intraprostatică aproape completă a DHT.

concluzii

Dutasterida 0,5 mg/zi timp de 3 luni la bărbații cu HPB care așteaptă TURP a fost asociată cu suprimarea aproape completă a DHT intraprostatic și seric. Dutasterida a fost ușor distribuită în prostată și s-a realizat o supresie semnificativă intraprostatică a DHT la toate nivelurile măsurate intraprostatice de dutasteridă. Beneficiile clinice ale suprimării DHT în BPH sunt bine stabilite; Studiul clinic REDUCE investighează în prezent beneficiile clinice potențiale ale suprimării aproape complete a DHT cu dutasteridă asupra riscului de cancer de prostată.