obiecte

longevitate

Conectarea CR, sirtuinelor, rețelei autofagice pentru a prelungi durata de viață. ( A ) CR și resveratrolul activează autofagia mediată de sirtuină, prelungind astfel durata de viață (vezi Morselli și colab., Această problemă). ( b ) Panou de integrare A cu traseul TOR

Imagine la dimensiune completă

În mod similar, există un caz puternic că deacetilazele dependente de NAD (+), numite sirtuine precum SIRT1 și Sir2, sunt implicate în îmbătrânirea și bolile legate de vârstă. 6, 7 Sirtuins și mTOR s-au dovedit a participa la aceeași cale de longevitate. Important, resveratrolul, un activator de sirtuină, antagonizează calea mTOR/S6K. Prin urmare, două noțiuni că CR prelungește durata de viață fie prin activarea sirtuinei, fie prin inactivarea TOR sunt complementare: CR inactivează calea mTOR în parte prin activarea SIRT1 (Figura 1b).

În plus, sirtuinele și TOR au efecte opuse asupra autofagiei, independent unul de celălalt. După cum arată Morselli și colab. (această problemă), sirtuina-1 nu a fost necesară pentru inducerea autofagiei de către rapamicină. În schimb, sirtuin-1 poate deacetila modulatorii autofagici esențiali, cum ar fi ATG5 și ATG7, pentru a induce autofagia. În plus față de efectele independente asupra țintelor comune (cum ar fi autofagia), sirtuinele pot antagoniza calea TOR atât în ​​amonte, cât și în aval de mTOR (Figura 1b). Prin urmare, sirtuinele și calea TOR formează o rețea de contrast complexă cu autofagia unuia dintre efectorii lor din aval.

Și iată a treia întrebare discutată: care este semnificația autofagiei în longevitate. Este nevoie de CR pentru a prelungi viața? Ar fi suficient să crești doar autofagia (fără activarea sirtuinei sau inhibarea TOR) pentru a trăi mai mult? S-ar putea prelungi viața fără a activa autofagia? Cel puțin pentru viermi și muște, răspunsul la prima întrebare pare a fi da, în timp ce răspunsul la celelalte două întrebări este încă neclar.

Așa cum a arătat Kroemer și colab. (Această problemă), resveratrolul și restricțiile alimentare au prelungit viața nematodelor profilate autofag, în timp ce aceste efecte benefice asupra longevității au fost abolite prin eliminarea modulatorului autofagic esențial Beclin-1. Împreună cu rezultate similare în literatura de specialitate, acest lucru sugerează că autofagia este o componentă foarte importantă a prelungirii vieții. Cu toate acestea, autofagia este o funcție celulară atât de esențială, încât inhibarea acesteia ar scurta viabilitatea, indiferent de rolul său în procesul de îmbătrânire. Acest lucru ar interfera cu determinarea rolului său în îmbătrânire.

Deși inducerea autofagiei crește viabilitatea în Drosophila, Atgl, gena care stimulează autofagia, inhibă și calea TOR. 17 În schimb, activarea autofagiei inhibă TOR. 17 Autofagia este singurul mecanism de longevitate? Deși căile de longevitate converg spre autofagie, ele converg spre autofagie prin TOR și sirtuine. Efecte suplimentare ale inhibiției TOR pot fi necesare pentru longevitate. În acest sens, autofagia inhibitorie este unul (dar nu singurul) punct final al îmbătrânirii induse de TOR (Figura 1b). De exemplu, rapamicina inhibă agregarea poliglutaminei independent de autofagie prin reducerea sintezei proteinelor. Inhibarea traducerii este suficientă pentru a prelungi viața în Caenorhabditis elegans (vezi ref. 9). Deși efectul antiaging al CR poate fi asociat cu autofagia, 19 autofagia nu este suficientă pentru a prelungi viața. 19

Aproximativ vorbind, autofagia este degradarea componentelor intracelulare din lizozomi. Teoria lizozomală a îmbătrânirii (sau teoria acumulării „acumulatorului” a îmbătrânirii) a fost formulată în urmă cu jumătate de secol. Această teorie explică unele semne ale îmbătrânirii, cum ar fi acumularea de limfofuscină și, în parte, bolile neurodegenerative. Autofagia insuficientă este asociată cu alte boli și afecțiuni. Deficitul de lizozom nu poate explica alte atribute ale îmbătrânirii, cum ar fi menopauza și rezistența la insulină.

Există alte probleme provocatoare cu care se confruntă teoria lizozomală a îmbătrânirii. De ce ar eșua autofagia la toate speciile de la drojdie la om? Este autofagia o astfel de funcție celulară neglijată care provoacă îmbătrânirea în general? Există o problemă inerentă cu autofagia care nu ar putea fi rezolvată de natură? Sau poate că autofagia este unul dintre „vârfurile aisbergului” altceva. Acest proces de bază nu este nici un eșec al întreținerii, nici daune accidentale, ci un program cvasi-dependent de calorii, o continuare infructuoasă a creșterii dezvoltării. 1, 11 Căile de detectare a nutrienților sunt esențiale pentru creștere și dezvoltare. Inhibarea sau eliminarea lor este letală în dezvoltarea timpurie. Acesta este un exemplu de pleiotropie antagonică. O rețea pentru detectarea nutrienților și creșterea care promovează creșterea este benefică și necesară la începutul vieții, dar provoacă îmbătrânirea în viața ulterioară. Deoarece dezvoltarea și creșterea sunt caracteristici universale ale vieții, îmbătrânirea este, de asemenea, universală. Dar acum putem suprima farmacologic îmbătrânirea.

De preferință, medicamentul anti-îmbătrânire nu ar trebui să interfereze direct cu autofagia, ci să acționeze în amonte (de exemplu, Sirtuins și TOR) pentru a inhiba cauza îmbătrânirii și a tuturor manifestărilor sale. Citez rapamicina ca exemplu. Se poate argumenta că animalele mutante cu deficit de TOR au creșterea și alte defecte. Cu toate acestea, spre deosebire de eliminarea genetică, inhibiția farmacologică a mTOR cu rapamicină ar putea (și ar trebui) efectuată la persoanele în vârstă, prevenind astfel inhibarea mTOR în timpul creșterii și dezvoltării. (De ce ar trebui să ne gândim la prevenirea îmbătrânirii copiilor?). De asemenea, nu este necesar să se inhibe complet mTOR și este posibil ca rapamicina să nu aibă efecte secundare la doze mici, deoarece chiar și la doze mari efectele sale secundare sunt minime. Activatorii autofagici activi precum rapamicina, resveratrolul și metformina sunt medicamente bine tolerate. În schimb, nu există niciun medicament care să activeze direct autofagia în celulele de mamifere și chiar dacă ar face-o, o astfel de substanță chimică ar putea avea efecte secundare asupra și în afara țintei.

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.