obiecte

abstract

Insuficiența renală este frecventă la pacienții cu recidivă a mielomului multiplu și poate limita adesea alegerea tratamentului. Lenalidomida, care este un factor crucial în tratamentul recăderii mielomului multiplu, este eliminată renal. Acest studiu de fază I/II a evaluat eficacitatea și siguranța lenalidomidei cu dexametazonă la pacienții cu recidivă de mielom multiplu și insuficiență renală. Trei grupuri au fost tratate cu un clearance al creatininei de 30-60 cm3/h (grupa A), CrCl 30 și pot fi administrate zilnic celor cu CrCl 1 și rămâne o malignitate hematologică incurabilă caracterizată printr-un răspuns precoce frecvent urmat de o recidivă generală care necesită multiple regimuri terapeutice succesive 2. Cel mai frecvent regim spinal pentru mielom recurent utilizează lenalidomidă și dexametazonă, singur sau în combinație cu alți agenți noi sau chimioterapie convențională 3 .

Mielomul este mai frecvent la pacienții afro-americani decât la pacienții albi (incidență 13 cazuri/100.000 față de 5.6 cazuri/100.000). La rândul său, afro-americanii prezintă un risc mai mare de boli cronice de rinichi 4. Se știe că lenalidomida, deși este extrem de eficientă, este excretată semnificativ de rinichi și riscul reacțiilor toxice la acest medicament poate fi mai mare la pacienții cu insuficiență renală 5. Disuria, insuficiența renală, hematuria, insuficiența renală acută, azotemia, calculii ureterici și masa renală sunt enumerate ca reacții adverse raportate în prospect.

Chen și colab. 6 au efectuat un studiu multicentric cu lenalidomidă 25 mg pe zi ca doză orală unică în cinci grupuri de pacienți definiți prin funcția renală: (1) normal (CrCl> 80 ml/min); (2) ușoară (CrCl:> 50-30-6 experiență.

Subiecte și metode

Selectarea pacientului

înregistrare

Toți pacienții au furnizat un consimțământ scris semnat. Atât în ​​faza I cât și în faza II, pacienții au fost grupați concomitent pe baza gradului de insuficiență renală. Înregistrarea a fost finalizată prin intermediul sistemului de colectare a datelor pe web. În timpul fazei I, înregistrarea a fost precedată de un contact telefonic pentru a se asigura că un loc pe protocol era disponibil.

Tratament

Tratamentul a fost început în termen de șapte zile lucrătoare după înregistrare și a constat în lenalidomidă la doza atribuită, așa cum se arată în Tabelul 1, dexametazonă 40 mg pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului de 28 de zile și efect anticoagulant. Anticoagularea a constat din aspirină la o doză de 81 mg/zi sau 325 mg/zi la discreția medicului. Heparina, heparina cu greutate moleculară mică sau Coumadin pot fi utilizate dacă pacientul este intolerant la aspirină.

Tabel în dimensiune completă

Faza de creștere a dozei: definirea toxicității care limitează doza

Toxicitatea care limitează doza (DLT) a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente identificate de investigator ca fiind posibile, probabile sau definitive cu lenalidomida în timpul primului ciclu de tratament, indiferent dacă reacțiile adverse au fost rezolvate:

Neutropenie de gradul 3 sau mai mare cu febră ≥ 38,5 ° C

Neutropenie de gradul 4 ≥ 7 zile

Trombocitopenie de gradul 4 sau mai mare

Alte reacții adverse non-hematologice de gradul 4 sau mai mari, care nu au fost prezente înainte de tratament sau nu din cauza cauzei de bază

Pentru ca un subiect să fie evaluat pentru luarea în considerare a DLT, subiectul a trebuit să primească cel puțin o doză de lenalidomidă și dexametazonă. Subiecții retrași înainte de sfârșitul ciclului 1 din alte motive decât evenimentele adverse ar trebui înlocuiți.

A fost utilizat un design standard 3 + 3. În primul rând, trei pacienți au fost grupați în fiecare grup la nivelul dozei, începând cu nivelul dozei 1. Dacă DLT a apărut la zero la trei pacienți, atunci a fost continuată următoarea doză mai mare. Dacă DLT a apărut la doi pacienți, doza recomandată ar fi depășită. Dacă un pacient a dezvoltat DLT, atunci alți trei pacienți au fost adăugați la grup și doză. Dacă niciunul dintre ceilalți pacienți nu dezvoltă DLT, continuarea studiului a fost continuată la următoarea doză mai mare. Dacă oricare dintre celelalte trei (două din șase) ar avea un DLT, doza recomandată ar fi depășită. Doza recomandată de faza II a fost cea mai mare doză la care mai puțin de doi din șase pacienți au avut DLT.

Protocolul a specificat modificări ale dozei de lenalidomidă și dexametazonă după ciclu, precum și niveluri minime de ANC și trombocite de pre-tratament în ziua 1 a fiecărui ciclu. Dacă pacienții din grupele B sau C ar fi îmbunătățit funcția renală, ar putea primi o singură creștere după o creștere a dozei unice de lenalidomidă după finalizarea a două cicluri de tratament. Protocolul a specificat criteriile pentru terapia adjuvantă cu factori de creștere, profilaxia infecției, profilaxia GI și terapia anticoagulantă.

Reacțiile adverse au fost monitorizate cu atenție și de rutină folosind criteriile naționale de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE), versiunea 4.0. Evenimentele de gradul 1 și 2 care au fost considerate posibile, probabil sau definitiv legate de tratament și orice evenimente adverse de gradul 3-4 ar trebui raportate folosind formulare de caz. Toate decesele în decurs de 30 de zile de la ultima examinare a pacientului trebuie raportate, indiferent de atribuire, precum și decesele după 30 de zile care au fost cel puțin susceptibile de a fi asociate cu tratamentul. Evenimentele adverse grave trebuiau raportate în decurs de 24 de ore de la detectare. Sarcina unui subiect de sex feminin sau partener al unui subiect de sex masculin a fost considerată o reacție adversă gravă.

Pacienții au rămas în tratament până la progresia bolii, retragerea consimțământului sau reacțiile adverse despre care anchetatorul consideră că a împiedicat implicarea în continuare.

Monitorizarea studiului

Studiul a fost realizat sub supravegherea comisiei locale de audit a fiecărei instituții participante. În timpul fazei I a acestui studiu, s-au efectuat apeluri telefonice săptămânale pentru a împărtăși informații despre acumularea de evenimente adverse și studii generale. O parte a studiului de fază II a fost monitorizată și evaluată semestrial de către Consiliul de monitorizare a securității datelor PrECOG. Studiul este înregistrat într-un studiu clinic (NCT00790842).

Evaluarea eficacității

Criteriile de răspuns la mielom definite de Grupul internațional de lucru pentru mielom au fost utilizate pentru a determina răspunsul.

Considerații statistice

Studiul a fost conceput pentru a avea trei studii independente cu un braț de fază I pentru a determina doza recomandată de fază 2, urmată de includerea a 15 pacienți în fiecare studiu pentru a evalua eficacitatea. Fiecare fază 1 a avut un design standard 3 + 3 așa cum este descris mai sus. Această propunere a oferit o probabilitate scăzută de escaladare în cazul în care rata DLT reală a fost ridicată (17% pentru ratele reale DLT de 50%) și o probabilitate ridicată de escaladare dacă rata reală DLT a fost scăzută (91% pentru rata DLT 10%).,

Pentru componenta de fază 2, obiectivul primar a fost proporția pacienților care au avut cel puțin un răspuns parțial la tratament. Analiza a inclus șase pacienți tratați la doza de fază 2 recomandată în fiecare grup de doză, împreună cu alți pacienți înscriși în grupul de eficacitate pentru acel grup. Numitorul a inclus toți pacienții eligibili tratați la estimarea ratelor. Toate grupurile de dozare urmau să fie combinate pentru analiza eficacității, astfel încât un total de 63 de pacienți tratați corespunzător au fost planificați pentru analiză. Studiul a fost conceput pentru a distinge între o rată de răspuns favorabilă de 55% și o rată de 40%, care nu este considerată favorabilă. Regula deciziei prevedea că regimul ar fi considerat eficient dacă 31 sau mai mulți pacienți ar avea un răspuns parțial sau mai bun. Acest design a oferit 85% performanță pentru a distinge o rată de răspuns favorabilă de 55% de o rată de 40%, utilizând un test unilateral cu o eroare de tip 1 de 9%.

Datorită creșterii mai lente decât se aștepta în grupul de eficacitate, un plan de analiză statistică exploratorie revizuit a fost derivat înainte de analiza finală. Acest plan ar declara un tratament care ar merita un studiu suplimentar dacă 18 sau mai mulți dintre cei 34 de pacienți ar răspunde la tratament. Acest design avea o putere de 84% pentru a distinge răspunsul de 60% de rata zero de 40%, utilizând un test unilateral cu o eroare de tip I de 10%.

Supraviețuirea generală a fost definită ca timpul de la înregistrare până la deces sau ultimul contact. Supraviețuirea fără progresie a fost definită ca timpul de la înregistrare până la progresia documentată sau întreruperea tratamentului din cauza progresiei. Pacienții fără progresie au fost cenzurați în momentul ultimei evaluări a bolii. Pacienții fără urmărire post-tratament au fost cenzurați în ultima zi de tratament.

Răspunsul a fost împărțit în nouă categorii, de la un răspuns strict strict la progresie. Pentru a fi considerat un răspuns la analiza eficacității, a fost necesară o clasificare parțială a răspunsului sau mai bună. Pacienții fără o evaluare ulterioară au fost considerați neprețuiți și au fost incluși în numitor la calcularea ratei de răspuns.

Au fost utilizate statistici descriptive pentru a caracteriza pacienții la intrarea în studiu. Intervalele de încredere binomiale exacte (90%) au fost calculate pentru ratele de răspuns. Metoda Kaplan și Meier a fost utilizată pentru a estima supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală. Intervalele de încredere mediană și 90% au fost determinate pentru PFS (supraviețuire fără progresie) și OS (supraviețuire globală). Testul exact Mehta pentru date categorice ordonate (1984) a fost utilizat pentru a compara cele mai mari grade de toxicitate între grupuri. Stata (versiunea 14.2) a fost utilizată pentru toate analizele.

Rezultatul

Între ianuarie 2009 și noiembrie 2015, au fost înscriși un total de 63 de pacienți din 12 instituții diferite (nouă instituții în faza 1). În timpul fazei 1, sa constatat că un pacient nu a fost potrivit după înscrierea în studiu, ci înainte de tratament și a fost exclus din analiză. Astfel, grupul analitic include 62 de pacienți. Tabelul 1 și FIG. 1 arată distribuția pacienților între grupurile cu funcție renală și nivelurile de doză, împreună cu cohorte analitice în ceea ce privește siguranța și eficacitatea.

multiplu

Imagine la dimensiune completă

Tabelul 2 prezintă caracteristicile pacienților la momentul inițial, grupul funcției renale și în general. Jumătate dintre pacienți erau femei și 84% erau caucazieni. Vârsta medie a fost de 71,5 (interval, 48-89). Mai mult de jumătate dintre pacienți au primit cel puțin 2 regimuri de tratament anterioare.

Tabel în dimensiune completă

Tabelul 1 oferă un rezumat al numărului de cicluri administrate după nivelul dozei și grupul funcției renale. Șaptesprezece pacienți au rămas în tratament mai mult de 12 cicluri.

Nu s-au observat DLT-uri în timpul componentei de fază I a studiului. Astfel, cel mai mare nivel de doză testat în fiecare grup de funcție renală a fost selectat pentru evaluare ulterioară. Tabelul 3 enumeră cele mai mari rate de evenimente adverse care au apărut la fiecare pacient, în funcție de tabel, în funcție de grupul funcției renale și nivelul dozei. Douăzeci și opt de pacienți au avut evenimente legate de tratament de gradul 3 sau 4. Un pacient din grupul C (grup de dializă) alocat dozei de nivel 2 a prezentat un eveniment advers letal raportat ca infecție pulmonară, sepsis și insuficiență multiorganică. Au fost raportate cinci evenimente letale fără legătură: ciroză, hemoragie intra-abdominală, moarte subită și VSHR (n = 2).

Tabel în dimensiune completă

Cele mai frecvente efecte secundare legate de tratament au fost anemia, scăderea poftei de mâncare și slăbiciune/oboseală musculară. În plus, 11 episoade de pneumonie de gradul 3 și 1 de gradul 4 au fost raportate la zece pacienți din toate grupurile și dozele; patru au fost considerate potențial legate de tratament. Alte evenimente de gradul 4, care au avut loc la un singur pacient, au fost blocul atrioventricular, scăderea calciului din sânge, infarctul miocardic, pancitopenia, boala ocluzivă arterială periferică și șocul septic.

Așa cum s-a descris mai sus, au fost raportate șase decese pe studiu. Un deces de cauză necunoscută a fost, de asemenea, raportat în termen de 30 de zile de la întreruperea tratamentului.

Tabelul 1 suplimentar prezintă aceleași evenimente adverse defalcate pe doi factori: dacă pacientul a fost sau nu cel puțin 15 mg pe zi și dacă pacientul a fost inclus sau nu în grupul de doze zilnice. Distribuția evenimentelor adverse cu gradul cel mai înalt nu a diferit între pacienții cărora li s-au administrat cel puțin 15 mg/zi și pacienții cărora li s-au administrat doze mai mici (Fisher's exact p = 0,28).

Distribuția evenimentelor adverse cu gradul cel mai înalt nu a diferit atunci când s-au comparat pacienții cărora li s-au administrat doze zilnice și pacienții cu doze mai puțin frecvente (Fisher's exact p = 0,44).

Tabelul 4 prezintă cel mai bun răspuns global în rândul a 35 de pacienți care au primit doza de fază II recomandată pentru grupul lor de funcție renală. Au existat 19 răspunsuri în toate grupurile, reprezentând 54,3% (90% interval exact de încredere în bionom, 39, 2-68, 8%). Aceasta a îndeplinit criteriile de succes specificate a priori printr-un plan de analiză revizuit. Răspunsul la doză și frecvență poate fi văzut în tabelul suplimentar 2.

Tabel în dimensiune completă

Nu s-a constatat nicio diferență în ratele de răspuns legate de doză (

Supraviețuire fără progresie

Imagine la dimensiune completă

Figura 3 arată supraviețuirea globală la pacienții din grupul de analiză a eficacității. La momentul închiderii studiului, au existat 37 de decese, 21 în grupul de analiză a eficacității. Supraviețuirea globală mediană a fost de 20,0 luni (interval de încredere de 90%, 12,5-42, 1 lună).

Imagine la dimensiune completă

discuţie

Disfuncția renală cuprinsă între 20 și 50% este frecventă în mielom și devine din ce în ce mai importantă și agresivă în recidiva bolii. Unul dintre numeroșii factori care influențează semnificativ alegerea terapiei în mielomul multiplu recurent este funcția renală datorită efectului său prognostic, comorbidității la pacient și metabolismului agenților anti-mielom. De asemenea, este important să rețineți că mulți alți factori de mielom pot contribui la insuficiența renală la pacienții cu mielom; Într-o serie de aproape 200 de pacienți cărora li s-a efectuat biopsie renală cu mielom și insuficiență renală, 15% au avut cauze de insuficiență renală care nu sunt legate de mielom, inclusiv ateroscleroza, nefroscleroza diabetică, glomerulonefrita postinfecțioasă și fibrilația legată de gloomer. Trebuie de asemenea excluse alte tulburări ale celulelor plasmatice asociate cu compromisul renal, inclusiv amiloidoza și boala de depozitare a imunoglobulinei.

Deși multe combinații sunt utilizate în mielomul recidivant, unul dintre factorii cheie este lenalidomida. Poate fi asociat doar cu dexametazonă 11, 12, dar a fost recent utilizat în combinație triplă cu dexametazonă plus carfilzomib 13, ixazomib 14, daratumumab 15 și elotuzumab 16. De asemenea, este combinat cu chimioterapie mai frecventă, cum ar fi ciclofosfamida 17 și bendamustina 18 .

Datorită clearance-ului renal, clinicienii nu cunosc bine doza de lenalidomidă la pacienții cu insuficiență renală și pot fi efectiv subdozate sau chiar supradozate - prin urmare, studiul actual trebuie să definească mai clar doza adecvată de lenalidomidă.

Așa cum era de așteptat, la acest grup cu risc ridicat de pacienți cu insuficiență renală din lumea reală, rata de răspuns a fost de aproximativ 50%. Ratele de răspuns în studiul inițial de fază 3 cu lenalidomidă și dexametazonă au fost de 50-63% în toate subgrupurile renale, deși ratele de trombocitopenie și întârzierea/întreruperea dozei au fost mai mari în grupul cu insuficiență renală severă 19. Acest lucru s-a repetat în studii mai mici la pacienți cărora li s-a administrat lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv la pacienții dializați 20, 21, 22, 23 din fiecare dintre aceste serii, cu un număr mic, dar semnificativ, de pacienți care au avut recuperare renală.

În mod surprinzător, spre deosebire de produsul introdus și rezultatele anterioare la un număr mic de pacienți, am arătat că dozele mai mari de lenalidomidă pot fi utilizate în condiții de siguranță la pacienții cu insuficiență renală. Pacienții cu un clearance al creatininei de 30cc sau mai mare (pacienții din grupa A) ar putea primi de fapt doza completă de 25 mg zilnic timp de 21/28 de zile, la fel ca și pacienții cu funcție renală normală. Acest lucru are o mare importanță clinică, deoarece majoritatea pacienților se încadrează în această categorie de insuficiență renală ușoară și nu este necesară ajustarea dozei, ceea ce simplifică programul de dozare pentru medici.

Acest studiu demonstrează, de asemenea, capacitatea de a doza în mod continuu pacienți cu lenalidomidă cu insuficiență renală severă (CrCl