medicament

  • obiecte
  • abstract
  • Principalul
  • Terapia cu celule stem pentru rdeb
  • Terapia genică pentru rdeb
  • Strategii de viitor

obiecte

  • boli
  • Cercetări pediatrice
  • Medicina regenerativă
  • Terapeutică

abstract

Epidermoliza buloasei este clasificată ca genodermatoză, o boală genetică moștenită a pielii care duce la vezicule cronice severe ale pielii cu complicații dureroase și care pun viața în pericol. Deși în prezent nu există nici un remediu pentru buloza epidermolitică, progresele concomitente în terapia genică și cu celule stem converg către terapii combinatorii care promit îmbunătățiri semnificative clinic și pe tot parcursul vieții. Studii recente utilizând celule stem hematopoietice și celule stem mezenchimale stromale/stem pentru tratamentul bulozelor epidermolitice au arătat potențialul unui management susținut și eficient al celor mai severe cazuri. Progresele în utilizarea terapiei genetice și a tehnicilor de modificare a genei, asociate cu dezvoltarea celulelor stem pluripotente induse de la pacienții cu buloză epidermolitică, permit terapii autologe derivate dintr-o populație de celule regenerabile specifice pacientului. Aici descriem noi tratamente pentru buloza epidermolitică și alte genodermatoze, împreună cu o discuție despre beneficiile și limitările lor ca terapii eficiente.

Principalul

Epidermoliza buloasă (EB) aparține unui grup de afecțiuni genetice rare ale pielii cauzate în principal de mutații în gene care codifică proteinele matricei extracelulare. EB se caracterizează prin vezicule persistente ale pielii și leziuni dureroase. Buloza epidermolitică distrofică recesivă (RDEB), una dintre cele mai severe forme de EB, este cauzată de pierderea mutațiilor funcționale în proteina esențială a matricei extracelulare tip VII (C7) (1). Pierderea sau funcția C7 redusă duce la o slăbire a arhitecturii structurale a joncțiunii dermico-epidermice (DEJ) și a membranelor mucoase unde este depus C7 (Figura 1). Această pierdere a suportului structural duce la vezicule și complicații, inclusiv îngustarea esofagiană, deformarea mănușii, mâncărime și vezicule dureroase (2, 3). Copiii cu RDEB sunt afectați de la naștere, cu puțin sau deloc ușurare, în ciuda îngrijirii constante și a pansamentelor extinse pentru răni (4).

Imagine la dimensiune completă

În pielea normală, fibroblastele și keratinocitele produc C7 în apropierea DEJ și ca răspuns la leziuni sau leziuni ale țesuturilor (5, 6, 7). Prin coordonarea locală între celulele imune sistemice care reglează răspunsurile inflamatorii și de vindecare, pielea umană este capabilă să regenereze țesutul deteriorat și să mențină o stare homeostatică. Cu toate acestea, în cazul RDEB, celulele de sprijin din apropierea DEJ nu pot produce C7 funcțional și generează un răspuns normal de vindecare. În plus, rănile cronice, precum cele observate la pacienții cu RDEB, au arătat o capacitate limitată de a remodela matricea extracelulară într-un mod productiv, ceea ce limitează în continuare capacitatea RDEB de a regenera pielea.

Deși multe semne și simptome ale RDEB sunt evidente la naștere, anumite aspecte ale patologiei bolii sunt de natură progresivă. Pierderea barierei fizice și întreruperea funcției imunologice a pielii duce la infecții cronice persistente, rezistență la antibiotice dobândite și poate deveni ineficientă cu terapiile intervenționale. Activitatea susținută a TGF-β și fibroza contractilă rezultată din vindecarea cronică a rănilor duc la pseudosindactic (8). În plus, pacienții cu RDEB se luptă cu hrana solidă, ceea ce duce la malnutriție și dezvoltă abraziuni ale corneei care se agravează în timp (9). În plus, mulți pacienți cu RDEB dezvoltă o formă agresivă de carcinom cu celule scuamoase mai târziu în viață (10, 11, 12, 13). Deoarece această boală sistemică schimbă viața, terapia cu celule stem ar trebui luată în considerare - cu potențialul de a aborda cauza principală a tulburării, oferind o sursă normală de C7 pe tot parcursul vieții -.

Terapia cu celule stem pentru rdeb

Potențialul real al iPSC-urilor de a trata RDEB este de a obține celule transplantabile cu C7 funcțional. Capacitatea iPSC-urilor de a obține celule endoderm, mezoderm și ectoderm le face utile pentru RDEB și alte boli cu efecte extinse (40, 41). Formarea celulelor hematopoietice funcționale din iPSC care sunt capabile să scindeze este, de asemenea, un domeniu de avansare a cercetării (42, 43, 44, 45). Injecția locală de fibroblaste la marginea eroziunii cronice la pacienții cu RDEB crește vindecarea rănilor în primele 28 de zile (46). Cu toate acestea, după fereastra de îmbunătățire inițială, schimbările în vindecarea între locurile de fibroblaste sau injecția vehiculului nu diferă semnificativ.

Deoarece veziculele cutanate și rănile deschise cronice rezultate sunt o complicație majoră la pacienții cu RDEB, s-a făcut mult pentru a rezolva această problemă, de la formarea țesutului tridimensional echivalent cu pielea (47) până la generarea de keratinocite din RDEB reparat. iPSC-uri (39). Deși promițătoare, există multe bariere în calea utilizării celulelor derivate din iPSC pentru terapia celulară autologă, inclusiv instabilitatea genetică și epigenetică și eficacitatea și siguranța post-transplant (48).

Terapia genică pentru rdeb

Strategii de viitor

Deoarece complexul fenotip RDEB declanșează o cascadă de consecințe patologice secundare, este posibil ca tratamentul cu succes să necesite strategii combinatorii (Figura 2). Deși HCT este promițător pentru tratamentul RDEB, HCT este o procedură cu riscuri inerente, inclusiv eșecul grefei, boala grefă contra gazdă, sistemele imune slăbite tranzitoriu și efectele secundare ale chimioterapiei (16, 70). Deși utilizarea HCT pentru a trata RDEB are propriile riscuri și nu toți pacienții tratați au prezentat o îmbunătățire dramatică, potențialul pentru tratamentul HCT sau al altor celule stem este promițător și ar trebui monitorizat și îmbunătățit în continuare. Studierea mecanismelor biologice relevate de terapia cu celule stem, cum ar fi HCT și terapia genică, va fi utilă în ghidarea abordărilor noastre viitoare. Un subset sau subset de celule derivate din HCT care sunt eficiente în producția de C7 și mediază vindecarea rănilor nu au fost suficient caracterizate, deși unele studii au oferit o oarecare perspectivă asupra celulelor care pot fi responsabile (21, 71). Identificarea acestor subgrupuri poate ajuta la modificarea protocolului de transplant sau la extinderea terapiei în moduri care cresc producția de C7 la pacienții care nu răspund bine la HCT.

Imagine la dimensiune completă

Mai mult, vindecarea rănilor este un proces complex și nu este clar dacă există mai multe tipuri de celule responsabile pentru procesele importante necesare pentru îmbunătățirea suficientă și pe termen lung a pielii RDEB, adică vindecarea rănilor, producția de C7, reepitelializarea și durata lungă. - stabilitate DEJ (7, 46, 72). Cu siguranță, pot exista celule imune care sunt importante în stadiile incipiente ale vindecării rănilor și ale producției de matrice extracelulară, dar care nu contribuie la populațiile de celule pe termen lung din piele (73, 74, 75). În schimb, pot exista anumite subseturi de celule stem, cum ar fi MSC sau celule stem hematopoietice, care contribuie la compartimentările celulare ale pielii rănite prin diferențiere sau transdiferențiere, dar care necesită anumite condiții și timp pentru a oferi un efect terapeutic semnificativ dincolo de valul inițial. de celule imune diferențiate (14, 18, 76). Este necesar un studiu aprofundat al acestor aspecte pentru a înțelege complexitatea utilizării terapiilor cu celule stem pentru tratarea RDEB. Alte terapii, cum ar fi antifibroza sau medicamente antiinflamatoare, terapia cu proteine ​​C7 și terapia cu celule stem, cum ar fi frunzele de la keratinocite cu tulpini corectate genetic, au, de asemenea, potențialul de a îmbunătăți starea generală a pacienților cu RDEB (52, 68) 77 ).

Pot exista alte terapii celulare, încă neutilizate, care ar putea fi eficiente în tratarea anumitor afecțiuni la pacienții cu RDEB, cum ar fi utilizarea de celule stem limbale sau transplanturi de cornee pentru tratarea abraziunilor corneene comune și debilitante (78, 79). De asemenea, ar trebui efectuate studii pe termen lung ale acestor terapii, inclusiv dacă s-a modificat incidența carcinomului cu celule scuamoase (11, 12).

Se fac progrese, dar trebuie făcut multe pentru a obține o vindecare RDEB (Figura 3). Abordările viitoare ar trebui să se concentreze asupra viitorului. De exemplu, în ceea ce privește terapia genică, poate fi mai sigur și mai benefic să fixați gena intern pe termen lung decât să furnizați o sursă artificială externă de celule. În ceea ce privește celulele stem, furnizarea de celule stem care oferă beneficii terapeutice pe plan intern, cum ar fi celulele stem hematopoietice, poate oferi mai multe beneficii sistemice decât tratamentul cu alte opțiuni celulare. Deși este dificil de rezolvat partea internă - componenta genetică, precum și componenta celulară a RDEB - poate fi cea mai bună abordare a beneficiilor durabile din exterior.

Progrese în terapia RDEB în ultimii 15 ani, la nivel celular (sus) și la nivel genetic (jos). Timp asociat cu CRISPR; CRISPR, grupate în mod regulat repetări scurte palindromice; MSC, celule stem mezenchimale/stromale; RDEB, buloza epidermolitică distrofică recesivă; SIN, inactivant; TALEN, o nuclează efectoare asemănătoare activatorului transcripțional.

Imagine la dimensiune completă

Declarația de sprijin financiar

Vă mulțumim pentru sprijinul acordat de subvențiile NIH NHLBI R01 AR063070 (JT) și NIH Training Grant T32 GM113846 (ONG).