Articolul expertului medical

Nefrita ereditară (sindromul Alport) - o glomerulopatie ereditară neimună determinată genetic care prezintă hematurie (uneori proteinurie), deteriorarea progresivă a funcției renale în dezvoltarea insuficienței renale cronice este adesea asociată cu surditate senzorială și cu deficiențe de vedere.

alport

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1902 de LGGuthrie, care a observat o familie de câteva generații din care a fost observată hematurie. În 1915, membrii aceleiași familii AFHurst au descris dezvoltarea uremiei. În 1927, A Alport a identificat mai întâi surditate la mai multe rude cu hematurie; în anii 1950, leziunile oculare au fost descrise într-o astfel de boală. În 1972, la pacienții cu hematurie ereditară, examenul morfologic al țesutului renal, Hinglais și colab. A relevat expansiunea și delaminarea neuniformă a membranelor subsolului glomerular. În 1985, a fost identificată baza genetică a nefritei ereditare - o mutație a genei colagenului de tip IV (Fiengold și colab., 1985).

Examinarea naturii genetice a bolii a permis să se concluzioneze că diferențele în manifestările fenotipice ale nefritei ereditare (cu sau fără pierderea auzului), cauzate de gradul de expresie al genei mutante. Prin urmare, în prezent, toate variantele clinice sunt considerate ca manifestări ale unei boli, iar termenul „nefrită ereditară” este sinonim cu termenul „sindrom Alport”.

Conform studiilor epidemiologice, nefrita ereditară apare cu o frecvență de 17 din 100.000 de copii.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Cauzele sindromului Alport

Baza genetică a acestei boli este o mutație a genei α-5 a lanțului de colagen de tip IV. Acest tip este universal pentru membranele renale bazale, dispozitivele cohleare, capsulele lentilelor, retinele și corneele, lucru demonstrat în studiile care utilizează anticorpi monoclonali împotriva fracției de colagen. Recent, aceștia indică posibilitatea utilizării unei sonde ADN pentru diagnosticul prenatal de nefrită ereditară.

Se subliniază importanța testării tuturor membrilor familiei cu o sondă ADN pentru a identifica purtătorii genelor mutante, ceea ce este foarte important atunci când se efectuează consilieri genetici medicali în familiile cu boală. Cu toate acestea, până la 20% dintre familii nu au rude cu boli de rinichi, sugerând o incidență ridicată a mutațiilor spontane în gena anormală. Majoritatea familiilor cu nefrită ereditară din familii au persoane cu boli de rinichi, pierderea auzului și patologie a vederii; care au unul sau mai mulți strămoși, deoarece căsătoria indivizilor înrudiți crește probabilitatea de a obține aceleași gene de la ambii părinți. Autosomal dominant și autosomal recesiv și dominant, asociat cu cromozomul X al căii de transmisie sunt determinate.

Copiii disting trei variante de nefrită ereditară: sindromul Alport, nefrită ereditară fără pierderea auzului și hematurie benignă familială.

Sindromul Alport - nefrită ereditară cu deficiențe de auz. Baza este un defect combinat al structurii de colagen a membranei bazale a glomerulilor renali, a structurilor urechii și a ochiului. Gena sindromului Alport clasic este localizată la brațul lung 21-22 q al cromozomului X. În majoritatea cazurilor, este moștenită de tipul dominant asociat cu cromozomul X. În acest sens, sindromul Alport este mai complicat la bărbați, deoarece mutantul funcția genică este compensată de o alelă sănătoasă a celuilalt.cromozom intact.

Mutațiile genelor lanțului alfa ale colagenului de tip IV reprezintă baza genetică pentru dezvoltarea nefritelor ereditare. Acest lucru este cunoscut sub numele de colagen cu șase lanțuri de tip IV G: genele lanțului A5 și A6 (Sol4A5 și Sol4A5) sunt situate pe brațul lung al cromozomului X în zona 21-22q; Genele lanțului A3 și A4 (Sol4A3 și Sol4A4) - în cromozomul 2; Genele lanțului A1 și A2 (Sol4A1 și Sol4A2) - pe cromozomul 13.

În majoritatea cazurilor (80-85%), tipul de moștenire legată de X este asociat cu deteriorarea genei Co4A5 datorită delețiilor, mutațiilor punctuale sau tulburărilor de legătură. În prezent, există mai mult de 200 de mutații în gena Kol4A5, care sunt responsabile de perturbarea sintezei lanțurilor α5 de colagen de tip IV. În acest tip de patrimoniu, boala afectează copiii ambelor sexe, dar este mai dificilă la băieți.

Mutațiile din siturile genei Co4A3 și Co4A4, care sunt responsabile pentru sinteza lanțurilor α3 și α4 ale colagenului de tip IV, sunt moștenite autosomale. Potrivit cercetării, un tip autosomal dominant de moștenire este observat la 16% din cazurile de nefrită ereditară, recesiune autozomală - la 6% dintre pacienți. Există aproximativ 10 mutații în genele Co4A3 și Co4A4.

Mutațiile duc la întreruperea proceselor de asamblare a colagenului de tip IV, ducând la întreruperea structurii sale. Colagenul de tip IV este una dintre componentele principale ale membranei bazale glomerulare, a aparatului cohlear și a cristalinului ochiului, a cărui patologie apare la clinica nefritelor ereditare.

Colagenul de tip IV, parte a membranei bazale glomerulare, constă în principal din două lanțuri α1 (IV) și lanț unic α2 (IV) și conține, de asemenea, lanțuri A3, A4, A5. Cel mai adesea, când moștenirea legată de X a mutației Sol4A5 este însoțită de o lipsă de lanțuri A3, A4, A5 și A6 de colagen de tip IV în structură, iar numărul lanțurilor O1 și A2 din glomerular mărește membrana bazală . Mecanismul acestui fenomen nu este clar, se crede că cauza se datorează modificărilor post-transcripționale ale ARNm.

Lipsa lanțurilor A3, A4 și A5 pe structurile de membrană bazală a colagenului de tip IV ale glomerulilor determină subțierea și fragilitatea etapelor timpurii ale sindromului Alport, care se manifestă clinic în majoritatea hematuriei (uneori hematurie sau proteinurie numai proteinurie), pierderea auzului și lenticonus. Progresia ulterioară a bolii duce la îngroșarea și perturbarea permeabilității membranei bazale în stadiile tardive ale bolii, odată cu creșterea acestor colageni de tip V și VI, care se manifestă în proteinurie crescută și funcție renală scăzută.

Natura mutației supuse nefritelor ereditare determină în mare măsură expresia fenotipică a acesteia. Când cromozomul X, deleții cu mutații simultane și gene Sol4A6 Sol4A5 responsabile de sinteza lanțurilor A5 și A6 de colagen de tip IV, combinate cu sindromul Alport de leiomiomatoză esofagiană și genitală. Conform studiilor cu mutații ale genei Sol4A5 asociate cu ștergerea sunt marcate de severitatea ridicată a procesului patologic, combinația cu manifestări extrarenale de insuficiență renală și dezvoltarea precoce a insuficienței renale cronice, comparativ cu mutațiile stochechnoy ale acestei gene.

Morfologic, microscopia electronică relevă diluarea și delaminarea membranelor subsolului glomerular (în special lamina densa) și prezența granulelor dense din punct de vedere electronic. Leziunea glomerulară poate fi neuniformă la același pacient, de la o leziune mezangială focală minimă la glomeruloscleroză. Glomerulita în sindromul Alport este întotdeauna negativă imunologic, ceea ce o deosebește de glomerulonefrita. Caracteristice sunt dezvoltarea atrofiei canalelor, infiltrarea limfohistiocitelor, prezența „celulelor de spumă” cu incluziuni lipidice - lipofagie. Pe măsură ce boala a progresat, s-a observat îngroșarea și distrugerea marcată a membranelor glomerulare bazale.

Au fost constatate unele modificări ale stării sistemului imunitar. La pacienții cu nefrită ereditară, s-a observat o scădere a nivelurilor de IgA și o tendință de creștere a nivelurilor de IgM în sânge, iar nivelurile de IgG pot crește în stadiile incipiente ale dezvoltării bolii și pot scădea târziu. Este posibil ca o creștere a nivelurilor de IgM și G să fie un al doilea răspuns compensatoriu ca răspuns la deficiența de IgA.

Activitatea funcțională a sistemului limfocitelor T este redusă; există o scădere selectivă a limfocitelor B responsabile de sinteza IgA, legarea fagocitară a imunității este perturbată, în principal din cauza perturbării chimiotaxiei și a digestiei intracelulare la neutrofile

Într-un studiu cu biopsie renală la pacienții cu sindrom Alport prin microscopie electronică, modificări ultrastructurale observate în membrana bazală glomerulară: subțierea și întreruperea decolteului membranei bazale glomerulare cu o modificare a grosimii și neregulilor acesteia. În stadiile incipiente, defectele ereditare ale nefritei determină subțierea și fragilitatea membranei bazale glomerulare.

Diluarea membranelor glomerulare este un semn mai favorabil și este mai frecventă la fete. O funcție microscopică electronică mai constantă în nefrita ereditară este clivarea membranei bazale, iar severitatea distrugerii acesteia se corelează cu severitatea procesului.

[8]

Simptomele sindromului Alport la copii

Primele simptome ale sindromului Alport sub forma sindromului urinar izolat se întâlnesc mai des la copiii din primii trei ani de viață. În majoritatea cazurilor, boala este detectată accidental. Sindromul urinar se manifestă în timpul examinării preventive a copilului înainte de intrarea în instituția pediatrică sau în timpul ARVI. În caz de patologie urinară în timpul ARVI. În nefritele ereditare, spre deosebire de glomerulonefrita dobândită, nu există timp latent.

În stadiul inițial al bolii, bunăstarea mentală minoră a copilului suferă puțin, trăsătura caracteristică fiind persistența și persistența sindromului urinar. Unul dintre principalele simptome este hematuria de diferite grade, observată în 100% din cazuri. O creștere a nivelului de hematurie a fost raportată în timpul sau după infecții ale tractului respirator, efort fizic sau după vaccinări preventive. Proteinuria în majoritatea cazurilor nu depășește 1 g/zi, la începutul bolii poate fi instabilă, deoarece procedura crește proteinuria. În mod regulat, sedimentele urinare pot avea leucociturie cu limfocite predominante, care este asociată cu dezvoltarea modificărilor interstițiale.

Mai mult, există o deteriorare a stării generale a pacientului pentru a afecta funcția parțială a rinichilor: intoxicație, slăbiciune musculară, hipotensiune, adesea pierderea auzului (în special băieți), uneori vedere încețoșată. Intoxicația se manifestă prin paloare, oboseală, dureri de cap. În stadiile incipiente ale bolii, pierderea auzului este, în majoritatea cazurilor, detectată doar prin audiografie. Pierderea auzului în sindromul Alport poate apărea în diferite etape ale copilăriei, dar pierderea auzului este diagnosticată cel mai frecvent la vârsta de 6-10 ani. Pierderea auzului la copii începe la frecvențe înalte, atinge o pondere semnificativă în conducerea aerului și a oaselor, trece de la conducerea sunetului la pierderea sonoră a auzului. Pierderea auzului poate fi unul dintre primele simptome ale bolii și poate preceda sindromul de urină.

În 20% din cazuri, pacienții cu sindrom Alport au modificări oculare. Cele mai frecvente anomalii ale cristalinului: spherofokiya, lenticonus anterior, posterior sau mixt, diverse cataracte. Miopia este semnificativă în familiile cu sindrom Alport. Mai mulți cercetători observă în mod constant schimbări perimaculare bilaterale în aceste familii sub formă de granulații albicioase sau gălbui strălucitoare în zona corpului galben. Ei consideră că acest simptom este un simptom constant care are o valoare diagnostic ridicată în sindromul Alport. C. S. Chugh și colab. (1993) într-un studiu oftalmologic a arătat că pacienții cu sindrom Alport au scăzut acuitatea vizuală în 66,7% din cazuri, lenticonul principal - 37,8%, pete pe retină - în 22,2%, cataracta - 20%, keratoconus - 6 7%.

La unii copii cu nefrită ereditară, în special în dezvoltarea insuficienței renale, există o întârziere semnificativă în dezvoltarea fizică. Odată cu progresul insuficienței renale, se dezvoltă hipertensiunea. La copii, este mai frecvent la adolescență și la grupele de vârstă.

Caracteristică este prezența diferiților pacienți (cu mai mult de 5-7) stigmat de disembriogeneză a țesutului conjunctiv la pacienții cu nefrită ereditară. Printre stigmele țesutului conjunctiv la pacienții cu cel mai frecvent hipertelorism ocular, palat ridicat, malocluzie, formă anormală a urechii, curbura degetului mic de pe mână, „sandalevidnaya gap” pe picioare. Nefrita ereditară se caracterizează prin uniformitatea disembriogenezei stigmatice în cadrul familiei, precum și printr-o frecvență ridicată a distribuției acestora în probandele rudelor prin care se transmite boala.

În stadiile incipiente ale bolii a relevat o reducere izolată a funcției renale parțiale: transportul aminoacizilor, electroliții, concentrația funcției acidogenezei, alte modificări sunt funcționale ca nefron proximal și distal și au caracterul tulburărilor parțiale combinate. Reducerea filtrării glomerulare are loc mai târziu, mai des în perioada adolescenței. Pe măsură ce nefritele ereditare progresează, se dezvoltă anemie.

Astfel, pentru nefritele ereditare caracterizate prin stadiile bolii: primul stadiu latent sau simptomele clinice ascunse manifestă modificări minime ale vezicii urinare, apoi există un proces gradual de decompensare cu funcție renală scăzută cu simptome clinice evidente (intoxicație, astenie, dezvoltare întârziată, anemizatsiya). Simptomele clinice apar de obicei indiferent de stratificarea răspunsului inflamator.

Nefrita ereditară se poate manifesta la diferite intervale de vârstă, în funcție de efectul genei, care se află într-o stare suprimată de ceva timp.