Departamentul de farmacologie și toxicologie, Universitatea din Witten/Herdecke, Germania

celule

Rezumat: Durerea persistentă în afecțiunile neuropatice nu răspunde adesea la tratamentul analgezic convențional, majoritatea pacienților având în cel mai bun caz o ameliorare parțială a simptomelor. Există încă o tendință de a trata aceste dureri complexe cu una sau două combinații de două analgezice. Datorită naturii complexe a patogenezei de bază, această abordare nu aduce mai des îmbunătățiri semnificative. Prin urmare, sunt foarte necesare noi obiective. În acest sens, celulele neuronale, în special celulele gliale și mastocite, apar ca noi ținte pentru tratamentul durerii neuropatice. Există o bază de date preclinică extinsă care arată că amida acidului gras palmitoylethanolamide natural are activitate antiinflamatorie și studiile clinice care evaluează eficacitatea și siguranța palmitoylethanolamidei în durerea neuropatică au reușit să ofere dovezi pentru un concept de tratament uman. Aici, voi examina principalele dovezi preclinice și clinice care susțin celulele neuronale ca ținte viabile în tratamentul durerii neuropatice. Urmează o discuție a studiilor clinice recente care demonstrează conceptul care demonstrează eficacitatea și siguranța palmitoylaminei în tratamentul diferitelor afecțiuni ale durerii neuropatice.

Cuvinte cheie: ținte noi, durere, celule neuronale, palmitoiletanolamidă.

CORECTAREA TRATAMENTULUI MULTIMODEL PENTRU BABĂ

Farmacoterapia durerii evoluează de la o abordare pas cu pas a tratamentului multimodal, care este, în opinia mea, concepută pentru a deveni un semn distinctiv în modul în care tratăm durerea neuropatică în viitor. Cu toate acestea, literatura de specialitate oferă în prezent puține îndrumări cu privire la un regim de tratament adecvat. Accentul actual rămâne modularea funcțiilor sistemului nervos în sine, în special a canalelor ionice, fără a lua în considerare alți jucători - celule gliale, mastocite și alte celule imune competente. Acest lucru este regretabil, deoarece principalii jucători în patogeneza durerii neuropatice cronice sunt cel mai probabil aceste celule non-neuronale.

În general, există o ierarhie pentru tratamentul durerii neuropatice, pe care medicii o vor urma, de obicei începând cu monoterapia și crescând la doza maximă tolerată. Când monoterapia cu doze mari demonstrează efecte secundare insuficiente sau ireversibile care împiedică controlul optim al durerii, urmează următoarele combinații de compuși farmacologici diferiți. Acestea pot include o combinație de serotonină și inhibitori ai absorbției norepinefrinei, antidepresive triciclice, anticonvulsivante, opioide, derivați naturali și sintetici de canabis, endocannabinoizi și analgezice topice. [7-10]

Majoritatea studiilor clinice au fost efectuate în polineuropatia dureroasă asociată cu diabetul, urmată de nevralgia postherpetică. Studii în alte tipuri de durere neuropatică, cum ar fi durerea cronică polineuropatică axonală idiopatică, durerea indusă de chimioterapie și durerea neuropatică centrală

ca și în accidentul vascular cerebral și scleroza multiplă (SM) sunt rare; chiar mai rare sunt studiile în sindroamele durerii coloanei vertebrale.

CARACTERUL STATIC AL EFICIENȚEI TERAPEUTICE ANALGETICE

Deși înțelegerea noastră despre mecanismele neuropatice care generează durere a avansat semnificativ de atunci

2000, nu a existat nicio îmbunătățire corespunzătoare a eficacității tratamentului. Opiaceele și medicamentele precum amitriptilina rămân de neegalat ca terapeutice.

Finnerup și colab. Ei au evaluat 69 de studii randomizate controlate publicate în ultimii 5 ani și le-au comparat cu 105 studii publicate în ultimii 39 de ani. Concluzia lor a fost interesantă: nu a existat o îmbunătățire reală a tratamentului durerii neuropatice, iar studiile clinice recente cu analgezice mai vechi par să crească numărul necesar pentru tratament (NNT) 1.

Acești autori au analizat în continuare toate studiile clinice finalizate până în prezent, au identificat studii negative și părtinirea publicației. În plus față de studiile publicate, baza lor de date a prezentat și un studiu care investiga gabapentina 3600 mg, care ameliorează polineuropatia dureroasă cu NNT 7,0 (4,3 - 20), precum și patru studii pozitive și trei negative cu pregabalin, dezvăluind un NNT combinat de 9,5 (6,8 la 16.0). Observațiile sugerează că numerele cele mai frecvent citate pentru analgezicele NNT sunt incorecte; aceste analgezice pot fi chiar mai puțin eficiente decât se credea inițial. Acest fapt împreună cu

numărul relativ mare necesar pentru daune2 face ca munca în acest domeniu să fie modestă

Este clar, în special pentru oamenii de știință în domeniul medicamentelor, că majoritatea, dacă nu toți, analogii de astăzi au un lucru în comun: cele mai frecvente ținte sunt canalele ionice sau receptorii de suprafață pentru neuroni. [13-15] În această privință, celulele non-neuronale și receptorii nucleari, cum ar fi receptorii activați cu proliferatorul peroxizomului (PPAR), au apărut ca ținte importante în diferite condiții de durere. În această scurtă revizuire, vom aborda unele aspecte din această zonă emergentă legate de țintele non-neuronale în durerea cronică și neuropatică.

CELULE NEURONALE CA NOI ȚINTE PENTRU BABU NEUROPATIV

Astăzi, există dovezi bune că celulele neuronale sunt cel mai probabil jucătorii principali în patogeneza durerii neuropatice cronice. De exemplu, se știe că celulele gastrice joacă un rol în dezvoltarea hiperalgeziei după leziuni nervoase și implicarea lor patogenă a fost demonstrată și în durerile cronice lombare, viscerale sau pelvine, [21- și migrene. degranularea celulară activează în mod clar căile trigemino-cervicale.și durerea lombosacrală și provoacă o durere tactilă de hipersensibilitate răspândită. Împreună cu glia și în special microglia, despre care se știe că interacționează funcțional cu mastocitele, aceste tipuri de celule imune sunt considerate a fi cheia fenomenelor de sensibilizare centrală și periferică.,

Garrison și colab. Au fost primii care au arătat că, după ligarea unilaterală a nervului sciatic, glia unilaterală a măduvei spinării a fost activată, umflată și a indus un nou fenotip de glia activată. Această observație a fost urmată în curând de constatări comparabile în diferite alte studii. Leziunile nervoase periferice provoacă inflamații spontane la nivelul măduvei spinării și de-a lungul căilor dureroase către talamus și mai departe spre cortexul parietal datorită activării celulelor Schwann, a celulelor gliale (în special a microgliei) și a producției de citokine și a altor mediatori inflamatori în PNS și SNC. O astfel de activitate neuroinflamatorie duce la consolidarea fenomenelor de înfășurare, sensibilizare centrală și periferică. [39] Celulele Schwann, glia, microglia și astrocitele joacă, prin urmare, un rol central în patogeneza durerii neuropatice și cronice. Durerea gliopatică sau durerea asteropatică pot deveni noi sinonime pentru durerea neuropatică. Există date care susțin sindroamele cronice ale durerii, cum ar fi artrita reumatoidă și fibromialgia, care sunt, de asemenea, asociate cu activarea celulelor gliale.

Interesant este că durerea revoluționară (adică exacerbarea tranzitorie a durerii la un pacient cu durere inițială relativ stabilă și controlată) se crede că se datorează cel puțin parțial hiperreactivității gliale.

Într-o lucrare recentă semnată de Ohara și colab., Term

de fapt a apărut „durerea gliopatică”. Glia, astrocitele și alte celule imunocompetente afectează direct neurotransmisia dintre doi neuroni, iar terminologia recent introdusă „sinapsi pentaparitice” indică un efect profund al acestor celule non-neuronale asupra neurotransmisiei. [46, 47] Medicamentele care modifică Glia vor deveni, prin urmare, o nouă clasă de analgezice, consolidându-ne astfel armătura farmacoterapeutică. [3,44,48,49] Primul prototip este deja disponibil pentru uz uman. Este un acid gras endogen al palmitoiletanolamidei (PEA), iar eficacitatea și siguranța acestui compus au fost documentate în mai mult de 20 de studii clinice, care vor fi descrise mai târziu în acest articol. Prin urmare, au fost stabilite dovezi ale principiului (POP) pentru celulele neuronale ca ținte ale durerii neuropatice. Deoarece multe dintre aceste studii clinice au fost publicate în reviste italiene sau spaniole, iar comunitatea vorbitoare de limbă engleză poate că a pierdut acest nou capitol important în tratamentul durerii cronice, ne concentrăm acum pe modulatorul endogen al celulei neuronale PEA.

Mazăre - ANALGETIC ENDOGENIC ȘI GLIA ȘI MODULATOR CELULAR PARTICULAT

PEA este o amidă a acidului gras natural aparținând clasei endocannabinoide, care conține, printre altele, anandamidă, oleoil-etanolamidă, stearoiletanolamidă și lauroiletanolamidă.

Lipidele amide precum PEA sunt larg distribuite în natură, într-o serie de plante, nevertebrate și țesuturi de mamifere.

PEA este disponibil în unele țări europene (Italia, Spania, Olanda și din 2011 în Germania) pentru tratamentul durerii cronice și al inflamației cronice, ca dietă în scopuri medicale (Normast TM).

PEA a atras atenția pentru prima dată în 1957, cu izolarea de soia, arahide și gălbenuș de ou și identificarea activității antiinflamatorii [53]. PEA se produce la cerere și se acumulează local în timpul mai multor tulburări inflamatorii și dureroase, de ex. Inflamația intestinală, [54] migrenă cronică, [55] durere neuropatică, [56, 57] ischemie cerebrală [58] și SM. [59] Creșterea nivelurilor locale de PEA este văzută fără îndoială ca o creștere a rolurilor protectoare și pro-homeostatice. [60] PEA are efecte antiinflamatorii și antihiperalgezice în diferite modele animale de inflamație și durere [60, 61] și sa sugerat că funcționează ca un regulator endogen al nocicepției.

De când primul articol despre PEA a fost indexat în Pumed în 1968, au apărut aproape 300 de intrări sub cuvântul cheie „palmitoiletanolamidă”. În anii 1990, relația dintre anandamidă și PEA a fost descrisă pentru prima dată cu o viziune crescândă asupra funcției endocanabinoidelor, cum ar fi oleamida, 2-linioilglicerolul, 2-palmitoloilglicerolul și studiul capacității lor de a modula sensibilitatea la durere și inflamație. În timpul acestor studii, s-a constatat că PEA poate ameliora comportamentul durerii dependente de doză indus la modelele de durere de șoarece și reduce hiperactivitatea mastocitelor.

De fapt, există multe exemple de modulare redusă a mastocitelor PEA in vitro și in vivo, ducând la eliberarea redusă a diferiților mediatori bioactivi (adică histamină, factor de necroză tumorală alfa, prostaglandine, factor de creștere a nervilor, serotonină). [81-84] Acest lucru, la rândul său, a provocat efecte clinice, cum ar fi ameliorarea durerii și o mai bună funcție motorie după leziuni ale măduvei spinării.

În plus, PEA protejează celulele microgliale de excitotoxicitate, Microglia are un mecanism de sintetizare și hidrolizare a PEA. PEA este capabil să controleze comportamentul microglial și să returneze hiperactivarea microgliană în măduva spinării în timpul durerii neuropatice experimentale, sugerând efecte gliale țintite ale PEA în SNC al pacienți cu durere cronică.

OBIECTIVUL PRINCIPAL AL ​​MAZARULUI: PPAR-α

Mecanismul (mecanismele) de acțiune PEA este încă un subiect de dezbatere, deși efectul antinociceptiv pare a fi mediat de mai multe mecanisme (adică un mecanism de acțiune multimodal). Receptorii de membrană (de exemplu, receptorii canabinoizi), receptorii nucleari (PPAR), sinteza neurosteroidelor, modularea în jos a mastocitelor și controlul activării microgliene sunt toate mecanismele de acțiune ale PEA. Acestea pot coexista în funcție de circumstanțele fiziologice și fiziopatologice.

Un singur efect, așa-numitul efect concomitent, a fost folosit pentru a explica activitățile biologice ale PEA. Deși afinitatea PEA pentru receptorii canabinoizi CB1 și CB2 este foarte mică, efectele sale antinociceptive sunt prevenite de antagoniștii receptorilor canabinoizi. Astfel, în ceea ce privește PEA, este acum mai avantajos să se utilizeze termenul "compus canabimimetic" sau "endocannabinoid indirect".

Deși PEA are afinitate pentru alte izoforme PPAR, receptorul legat de G, noul receptor cannabinoid și receptorii GPR55 și GPR119 cu funcție necunoscută, PPAR-α poate fi o țintă biologică majoră a PEA.

PEA reglează PPAR-α în modelul măduvei spinării. În acest model de leziune, PPAR-α este reglementat, ducând la activarea cascadelor inflamatorii care duc la distrugerea țesuturilor. Activarea PPAR-α de către PEA inhibă aceste cascade dăunătoare. Delta9-tetrahidrocanabinolul prezintă, de asemenea, proprietăți neuroprotectoare, cel mai probabil prin mecanismul de acțiune al PPAR-α. Reglarea PEA a PPAR-α duce la o reducere a producției de mediatori inflamatori

factorul de necroză a tumorii și interleukinei, promovând astfel rolul PEA ca modulator al inflamației și durerii. Activarea PPAR-α este neuroprotectoare și, în general, citoprotectoare în multe modele animale. PEA reduce, de asemenea, deficiențele neurologice în traumele coloanei vertebrale prin reducerea infiltrării și activării mastocitelor.

Conceptul de N-acil-etanolamine lipidice, cum ar fi PEA, care acționează autocoid pentru a controla activarea mastocitelor, a fost propus pentru prima dată de laureatul Nobel Rita Levi-Montalcini în 1993 folosind acronimul ALIA (Autacomid Local Antitumor Antagonism). - amidele compușilor lipidici, cum ar fi PEA, sunt clasificate ca ALIAmide, care sunt produse local și acționează local pe baza autoutoidelor (molecule de reglare). În acest sens, prostaglandinele sunt, de asemenea, clasificate ca autocoză. În cazul ALIAmidei, aceste autocoze sunt sintetizate ca răspuns la deteriorarea sau inflamația pentru ca astfel de patologii să apară. Între 1993 și 2011, au existat numeroase publicații care se ocupă de efectele modulatoare ale PEA asupra mastocitelor.

Afinitatea PEA pentru PPAR-α asociată cu prezența pe scară largă a acestui receptor în microglia CNG și astrocite (care joacă un rol cheie în fenomenele de înfășurare bazate pe sensibilizare periferică și centrală) oferă o logică de bază puternică pentru aplicarea PEA în tratament. a fost mai bine demonstrat în așa-numitul test de înot forțat, efectul antiinflamator al astrogliozei reactive induse de peptidele beta-amiloide PEA neutralizate într-un model de rozătoare relevant pentru neurodegenerare, cel mai probabil prin PPAR-α. În modelele de AVC, SM și alte afecțiuni, trauma SNC prezintă proprietăți neuroprotectoare PEA. La nivel clinic, de exemplu, neurologia din Italia a folosit aceste dovezi preclinice ca un impuls pentru tratamentul pacienților care suferă de diferite tulburări, de la SM până la durerea neuropatică.

Mazăre: PERSPECTIVĂ CLINICĂ

Cercetările clinice PEA au început în anii 1960 și 1970, în special în Republica Cehă. [117-121] PEA, numit atunci Impulsin, a fost indicat pentru a preveni gripa și bolile respiratorii și pentru a îmbunătăți sistemul imunitar. Se desfășoară de mulți ani de atunci, iar PEA este ulterior studiat în diferite condiții de durere: neuropatie diabetică, sindrom de tunel carpian, durere de dinți și dureri articulare temporomandibulare, dureri neuropatice artritice, postherpetice și induse de chimioterapie. Mai jos vom descrie date dintr-o serie de studii clinice clinice privind durerea. Principalele rezultate sunt prezentate în Tabelul 1 și discutate de Keppel Hesselink. În total, mai mult de 2.000 de pacienți au fost tratați cu succes cu PEA și nu au fost raportate efecte secundare în niciun studiu.

Efectul PEA asupra durerii neuropatice centrale și periferice

Studiul cheie de dozare a fost realizat de Guida și colegii din Italia. Acești autori au efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 636 de pacienți cu durere lombosciatică (comprimarea herniei și a rădăcinilor nervoase) cu o scară de durere analogică vizuală moderată

Tabelul 1. Efectul analgezic al PEA asupra durerii cronice: Prezentare generală a studiilor clinice.