privire

Cancerul colorectal (CRC) este deja considerat o boală a civilizației cu un impact socio-economic semnificativ. Incidența acestui neoplasm este în continuă creștere și este cea mai frecventă neoplasmă malignă a GIT în țările dezvoltate. Aceasta este probabil o consecință a modului de viață modern, unde obiceiurile alimentare sunt un factor negativ semnificativ.

Apariția sa a fost descrisă la toate grupele de vârstă, inclusiv la copii. În timp ce în trecut, CRC era o boală predominant în vârstă cu vârsta de peste 50 de ani, în ultimii ani am văzut o incidență crescută a acestei malignități la pacienții dinaintea vârstei de 40 de ani. Pe baza histomorfologiei, recunoaștem mai multe subtipuri de cancer colorectal, care diferă, de asemenea, unele de altele la nivel molecular-genetic.

Conform structurii histologice a tumorii în sine, împărțim cancerul colorectal în mai multe tipuri (clasificare OMS):

  • adenocarcinom,
  • adenocarcinom mucinos,

Aproximativ 60-80% din CRC provine dintr-un adenom morfologic clasic prin calea supresoare convențională a carcinogenezei și se caracterizează prin stabilitatea microsateliților (MSS) și, respectiv, instabilitatea cromozomială (CIN). O mare proporție din carcinoamele rămase provin din adenoamele „serate” prin calea „serate” a carcinogenezei și se caracterizează printr-o frecvență crescută a metilării insulelor CpG (CIMP), dintre care unele sunt microsatelite instabile (MSI-H). Macroscopic, creșterea cancerului colorectal poate fi polipoidă, ulcerativă și difuză (așa-numitele skirhus). Predispoziția genetică trebuie luată în considerare în diagnosticul cancerelor la pacienții cu vârsta sub 40 de ani, chiar și în cazurile în care antecedentele familiale sunt negative.

Dovada sarcinii ereditare este reușită în aproximativ 20% din cazuri. Aceștia sunt de obicei pacienți cu polipoză familială, polipoză juvenilă, sindrom Peutz-Jeghers și carcinom ereditar non-polipoid. Defectele acestor gene pot apărea de novo sau ca urmare a unei mutații proaspete. Boala precanceroasă apare și în adenoame, unde riscul de transformare malignă crește proporțional cu gradul de displazie și dimensiunea polipului. În general, polipii cu o bază largă sunt mai riscanți decât tulpinile. Bolile inflamatorii ale colonului, în special colita ulcerativă și boala Crohn, prezintă, de asemenea, un risc egal.

În marea majoritate a cazurilor, este un cancer sporadic (deși tumora în sine poate conține o genă defectă, care este tipică sindroamelor congenitale). Originea sa este asociată cu un stil de viață prost, în principal din cauza obiceiurilor alimentare și a alimentației slabe (aport excesiv de grăsimi animale, consumul de așa-numita carne roșie și cârnați).

Carcinogeneza cancerului colorectal

Din punctul de vedere al patogenezei, CRC poate fi împărțit în cele care apar dintr-o mutație congenitală și fac parte din sindroamele congenitale de cancer, urmate de cele care apar din afectarea cronică a mucoasei inflamatorii în IBD pe termen lung („boala inflamatorie intestinală”) ultimul - și cel mai mare - grupul este reprezentat de carcinoame sporadice.

În elucidarea procesului de carcinogeneză CRC, atenția sa concentrat până acum în principal pe componenta epitelială a tumorii. În prezent, începe să fie luată în considerare și importanța micromediului ca indicator pronostic important care influențează creșterea tumorii, cum ar fi limfocitele intratumorale, care fac parte din stroma tumorii.

În timpul conversiei unui adenom în KRK, modificările morfologice apar la nivel molecular-biologic datorită unei serii de modificări genetice care duc la mutații sau deleții ale genelor cheie supresoare tumorale și proto-oncogene. Aberația genetică primară în această cale convențională este inactivarea genei APC, care este urmată de mutația genei KRAS și ulterior inactivarea genei supresoare tumorale Tp53.

Carcinoamele care decurg din această cale de carcinogeneză se caracterizează printr-o stare de aneuploditate sau pierdere de heterozigoză, care se datorează instabilității cromozomiale (CIN). Prin aceasta înțelegem o alterare genetică gravă care duce la modificări ale structurii sau numărului de cromozomi în ceea ce privește deleția, inserția sau translocația, care joacă un rol important în progresia adenomului către cancer. În acest fel, se produce 60-80% din KRK, cea mai mare parte fiind localizată în coloana stângă și rect și are morfologia adenocarcinomului convențional NOS.

Adenom convențional timpuriu

În adenoame, criptele aberante sunt considerate a fi modificarea neoplazică primară detectabilă morfologic ca formă de microadenoame. Dintr-o parte a acestor cripte aberante atunci așa-numitul adenoame tubulare precoce cu un grad ușor de displazie (neoplazie intraepitelială). O mutație a genei APC a fost detectată la acești precursori și la polipii hiperplazici, precum și la 70-80% din cazurile de CRC, sugerând că afectarea funcției sale joacă un rol important în faza inițială a carcinogenezei. Cu toate acestea, această mutație singură nu este suficientă pentru transformarea malignă. Acest lucru este indicat și de faptul că majoritatea adenoamelor nu progresează la cancer.

„Tranziție” sau așa-numita adenom intermediar

Etapa intermediară dintre adenomul precoce și cel avansat este așa-numitul adenom tranzitoriu. Din punct de vedere morfologic, acestea sunt în principal adenoame cu dimensiuni de până la 1 cm și în arhitectura lor, așa-numitele component vilos și care nu prezintă mai mult decât un grad ușor de displazie. Genetic, aceste adenoame poartă mutații în gena KRAS, care apar în aproximativ 40% din CRC. Proteina KRAS servește ca transportor al semnalelor externe de la receptorul transmembranar al factorului de creștere epidermică (EGFR) către celulă și face parte din calea de semnalizare a protein kinazei activatoare a mitogenului (MAPK), care este implicată în reglarea proliferării, diferențierii, angiogenezei și motilitatea celulară.

În cazul genei KRAS mutate, proteina defectă rămâne activă permanent, ducând la proliferarea necontrolată a celulelor și la transformarea globală a celulelor maligne. Mutația KRAS are loc înainte de apariția aneuploidității și, prin urmare, a instabilității cromozomiale. Aceasta plasează schimbarea genetică la nivelul unei etape intermediare de progresie a adenomului. Odată dobândită, mutația KRAS rămâne neschimbată și se păstrează pe tot parcursul „vieții” tumorii, inclusiv metastazele.

Adenom avansat

Acestea sunt adenoame mai mari de 1 cm, majoritatea cu arhitectură viloasă și cu un grad mai ridicat de displazie (neoplazie intraepitelială - moderată și severă). Adenoamele avansate se caracterizează prin pierderea heterozigozității prin ștergerea brațului lung al cromozomului 18 (18q LOH), care este prezent în 60-70% din cazurile de CRC.

Inactivarea genei supresoare tumorale Tp53, care joacă un rol cheie în reglarea ciclului celular și a apoptozei, este considerată a fi o modificare genetică semnificativă care apare în ultima fază a carcinogenezei colorectale, iar mutația sa duce la instabilitate genomică și la celule necontrolate. proliferare.

Modificări genetice la precursorii CRC

Polipi hiperplastici

Sunt un grup de polipi relativ comuni și se pot forma în orice parte a colonului, dar sunt mai des localizați în colonul stâng și rect. Majoritatea acestor polipi sunt mai mici de 5 mm, sunt asimptomatici și sunt în majoritate accidentali la colonoscopie. Din punct de vedere histomorfologic, distingem trei tipuri de polipi hiperplazici: microvesicular, „celulă calică” și polip hiperplastic „săracă în mucină”, dar fără utilizarea de rutină în practică. Genetic, o mutație BRAF și, mai rar, o mutație a genei KRAS au fost demonstrate în acești polipi, indicând probabil modificări inițiale ale căii seroase a carcinogenezei.

Adenoame seratice severe (SSA) cu și fără displazie

Ele reprezintă aproximativ 10% din toți polipii colorectali care tind să fie predilecți în coloana din dreapta. Din punct de vedere morfologic, aceștia sunt polipi sesili de diferite dimensiuni cu modificări tipice arhitecturale în cripte în legătură cu o tulburare de maturare epitelială, dar fără prezența displaziei. Diagnosticul acestor polipi este de obicei problematic și este adesea confundat cu polipii hiperplazici microvesiculari.

Unele SSA dezvoltă displazie convențională, iar aceste leziuni au fost denumite până de curând polipi mixți (SSA + adenom convențional). Cu toate acestea, un nou studiu bazat pe analiza genetică a confirmat clonalitatea acestor neoplasme și a respins faptul că ar trebui să fie o tumoare compozită. Prin urmare, denumirea de adenom serial puternic cu displazie (SSA-D) pare a fi în prezent adecvată.

La nivel genetic molecular, SSA s-a dovedit a avea o mutație frecventă în gena BRAF, care pare a fi crucială în faza inițială a procesului tumoral. SSA - în special SSA cu displazie - sunt considerați a fi precursori biologic agresivi cu un risc ridicat de transformare malignă relativ rapidă și necesită excizia completă a polipului urmată de urmărirea pacientului cu cel puțin aceeași frecvență ca și cu adenoamele convenționale.

Adenoame serate tradiționale (TSA)

Sunt foarte rare și reprezintă aproximativ 1% din toți polipii colorectali. Ele pot apărea în orice parte a intestinului gros, dar sunt în cea mai mare parte în rectosigm. Majoritatea acestor polipi sunt mai mari de 5 mm și se caracterizează prin arhitectură tubulovilă cu morfologie epitelială tipică, care se caracterizează prin așa-numita tăierea. Din punct de vedere genetic molecular, polipii pot avea o genă mutantă BRAF sau KRAS.

Carcinoamele care apar din calea serată a carcinogenezei

Pe baza modificărilor genetice menționate (BRAF, KRAS, CIMP, MSI), putem împărți CRC care rezultă din calea "serată" a carcinogenezei în trei grupe:

  1. BRAF mutat, CIMP-H (hMLH1 metilat) și MSI,
  2. BRAF mutat, CIMP-H (MGMT metilat, p16) și MSS,
  3. KRAS mutat, CIMP-L și MSS.

Primul grup de KRK se caracterizează prin prezența mutației BRAF, CIMP-H (hMLH1 metilat) și MSI-H. Aceste tipuri de cancer provin din SSA și tind să fie localizate în zona cecului și a colonului ascendent, cu o incidență mai frecventă la femeile în vârstă. Acest tip de cancer este diagnosticat mai ales într-un stadiu mai avansat. Cu toate acestea, se caracterizează printr-o frecvență scăzută a metastazelor locale și aparține unor neoplasme favorabile prognostic. Din punct de vedere morfologic, acestea sunt carcinoame mucinoase sau slab diferențiate, cu creștere expansivă și răspuns inflamator peritumoral și intratumoral. Aceste caracteristici morfologice sunt asociate cu MSI în forme sporadice de CRC, precum și în sindromul Lynch (LS). Identificarea mutației BRAF în acest caz va exclude posibilitatea LS.

Al doilea grup are un profil genetic caracterizat prin mutația BRAF, CIMP-H (MGMT metilat, p16) și MSS. Aceste tipuri de cancer provin, de asemenea, din SSA și sunt, de asemenea, mai des localizate în colonul drept. Din punct de vedere morfologic, acestea sunt din nou adenocarcinoame convenționale mucinoase sau slab diferențiate, parte a carcinoamelor celulare inelare. Acestea se caracterizează prin creștere infiltrativă și invazie limfovasculară cu afectare mai frecventă a ganglionilor limfatici și un prognostic mai prost.

Al treilea grup include carcinoame cu mutație KRAS, ai căror precursori sunt adenoamele serate și vilozitate tradiționale, care tind să progreseze spre adenocarcinom mucinos sau așa-numitele adenocarcinom seric. În general, au un prognostic mai slab în comparație cu adenocarcinomul convențional.

Instabilitate microsatelit (MSI-H)

Adenocarcinoamele cu MSI-H reprezintă 10-15% din totalul CRC și sunt predominant localizate în colonul drept. Determinarea MSI-H are mai multe semnificații clinice. Acesta servește în primul rând ca marker de screening în căutarea pacienților cu LS, dat fiind că mai mult de 90% din KRK se află în LS MSI.

Aparține grupului de proto-oncogene RAS (împreună cu NRAS și HRAS) și face parte din calea de semnalizare MAPK, care începe de la receptorul EGF. Mutațiile genei KRAS sunt considerate un marker predictiv negativ al tratamentului cu anticorpi monoclonali anti-EGFR (cetuximab, panitumumab). În cazul genei KRAS nemutate, se recomandă în prezent testarea prezenței unei mutații într-o altă familie de oncogene RAS, gena NRAS, care este mutată la 2-10% din KRK. KRAS activat favorizează proliferarea celulară și duce la suprimarea diferențierii, în timp ce NRAS activat suprimă apoptoza în tumora naștentă. Nici KRAS și NRAS nu sunt considerate în prezent markeri de prognostic.

Mutația genei BRAF are loc la 10 - 20% KRK și duce la activarea aberantă a căii de semnalizare MAPK. Mutația BRAF este considerată un factor de prognostic negativ, ducând la o supraviețuire semnificativ mai scurtă fără progresie la pacienții cu BRAF KRK mutant comparativ cu cei cu BRAF nemutat. Cu toate acestea, pe baza unor studii, efectul prognostic negativ al mutației BRAF este atenuat în prezența instabilității microsateliților.

Parametrii imunohistochimici de bază ai CRC

Markeri pozitivi: CK20, CDX2, villin.
Negativ: CK7.
Anticorpi pentru detectarea MSI: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.
Nicio reacție la CDX2 și/sau CK20 nu poate fi detectată în carcinoamele MSI-H.

Concluzie

Oncologia modernă de astăzi necesită o gamă tot mai largă de indicatori de prognostic și factori predictivi pentru a determina tratamentul potrivit. Prin urmare, patologia recentă s-a concentrat din ce în ce mai mult nu numai pe diagnosticul de rutină și pe stadializarea de bază, ci și pe diagnosticul acestor factori predictivi în colaborare cu instituțiile genetice. În timp ce parametrii cu o valoare prognostică ridicată (pTNM, invazie vasculară) sunt evaluați prin examen histomorfologic clasic, determinarea markerilor predictivi este domeniul examinării genetice moleculare. Astăzi, două teste genetice moleculare axate pe prezența mutațiilor KRAS și NRAS sunt introduse în mod standard în practica clinică în condițiile noastre, dar odată cu dezvoltarea geneticii moleculare, gama acestor teste se va extinde cu siguranță în viitorul apropiat. Aplicarea acestei game largi de informații genetice moleculare și aplicarea treptată a acesteia în practică vor avea succes numai dacă există o corelație clinico-patologică adecvată.