Alcaptonuria este o tulburare moștenită a metabolismului aminoacizilor aromatici fenilalanină și tirozină, în care, datorită activității defectuoase a enzimei acidului homogentizic oxidază, acest acid nu se descompune, se acumulează în organism și se excretă în urină. Polimerul său - un pigment ochronotic - impregnează țesuturile braditrofice. Este o boală rară care afectează unul din 19.000 de pacienți din țara noastră.
Semne clinice
Alcaptonuria se caracterizează prin:
→ eliminarea alcaptonului,
→ prezența acidului omogenizat în urină,
→ simptome vizibile, inofensive funcționale pe ochi și urechi,
→ dezactivarea modificărilor aparatului locomotor.
Istorie
O analiză chimică a urinei alcaptonurice a fost efectuată în 1891 de către Wolkow și Bauman și au identificat o substanță numită alcapton ca un acid omogen. În 1895, Bauman și Frankel au sintetizat acidul omogenizat și și-au dovedit formula chimică. Legătura cauzală dintre alcaptonurie și ocronoză a fost evidențiată în 1902 de Albrecht. În 1908, Garrod a emis ipoteza că o tulburare metabolică în sensul alcaptonuriei a fost cauzată de un defect enzimatic și a descris alcaptonuria ca o tulburare metabolică congenitală care este din ce în ce mai răspândită în anumite familii, în mare parte ca urmare a căsătoriilor conexe. La Du și colab. r. 1958 a confirmat această ipoteză și a dovedit că alcaptonuriei îi lipsește enzima acidului homogentizic oxidază din ficat.
Etiologie și patogenie
Fenilalanina și tirozina sunt aminoacizi ciclici simpli conținuți în aproape toate proteinele. Ele sunt o sursă a nucleului benzenic, pe care corpul uman nu îl poate
sintetiza. Metabolismul lor este controlat de sistemul enzimatic. Conversia fenilalaninei în tirozină este controlată de enzima fenilalanină hidroxilază. În tulburarea sa, fenilalanina se acumulează în sânge și se transformă în acid fenilpiruvic. Se excretă în urină și dezvoltă o boală asociată cu oligofrenia. A fost descris de Folling și colab. ca imbecilitate fenilpiruvică.
În alcaptonurie, deoarece activitatea enzimei acid oxidază homogentizică este afectată, omogenatul nu se descompune, se acumulează în organism și este excretat în urină. Formează un polimer oxidat în organism, care este depozitat sub formă de depuneri negru-albăstrui în țesuturi (ocronoză).
Majoritatea alcaptonuricilor pentru copii se află în Slovacia
Observația descrisă de Garrod a alcaptonuriei a fost studiată mai detaliat de Hogben et. al., care r. În 1932, au confirmat că a fost moștenită într-un mod autosomal recesiv. Au descoperit că aproximativ jumătate dintre persoanele afectate provin din căsătorii familiale. În literatura mondială, primul grup mare de pacienți cu alcaptonurie și ocronoză a fost prelucrat în mod cuprinzător într-o monografie în 1956 de Si aj, Červeňanský, Urbánek. Prin screening-ul deductiv axat pe apariția familială a bolii și contextul geografic, au descoperit alcaptonurie la un grup de 102 indivizi, membri ai 15 familii, dintre care 27 de indivizi au avut ocronoză. În anii 1956 - 1960, alte familii afectate s-au înregistrat până la un total de 28, iar numărul alcaptonuricilor a crescut la 182, dintre care 43 aveau ocronoză.
Studiile lor au fost urmate de Sršeň și colab. Ei au examinat 610.000 de locuitori din Slovacia și până în 1996 au înregistrat 204 de pacienți cu alcaptonurie, dintre care 106 copii cu vârsta sub 15 ani, care este cel mai mare grup de pacienți pediatrici din lume. Screening-ul generalizat efectuat la un grup de 509.192 de nou-născuți a relevat incidența alcaptonuriei în Slovacia la 1 din 19.000 de persoane. În colaborare cu Institutul de Genetică Umană al Universității din Würzgburg și Institutul Pasteur din Paris, aceștia au contribuit la rezultatele prioritare ale lumii în cartografierea genei alcaptonurice umane pe cromozomul 3q.
Alcaptonuria apare la populațiile din toate rasele și grupurile etnice. Pigmentul sincronic a fost găsit și la mumiile egiptene. Apariția alcaptonuriei este rară, dar la nivel mondial. Prevalența alcaptonuriei în Europa Centrală este estimată la un caz pe milion de populație. În Irlanda de Nord, Stephenson și colab. a raportat trei până la cinci cazuri pe milion de populație. Incidența crescută în Slovacia se explică prin faptul că pacienții provin din zone montane, unde așezarea s-a dezvoltat ca izolate genetice cu consangvinizare frecventă (notă încrucișare - notă). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că metoda activă de căutare a pacienților, care are o tradiție de peste 50 de ani în Slovacia și datează din primul caz descris de Siťaj în 1947, a contribuit, de asemenea, la dimensiunea dosarelor.
Urină închisă la culoare și pigment negru
Primele simptome ale alcaptonuriei apar la nou-născuți. Urina lor se întunecă în aer, lăsând pete maronii-negre pe scutece. La contactul cu săpun alcalin, petele sunt evidențiate și nu pot fi spălate. Ceara urechii întunecate apare și după naștere. Simptomele urinei întunecate și ceara urechii rămân mai mult decât singurele manifestări clinice ale alcaptonuriei. Până în prezent, are loc un proces mult mai grav în organismul afectat de această tulburare metabolică. Polimerizarea oxidativă a acidului homogentizic produce un pigment ochronotic, care se așează în țesuturile braditrofice (fără aport de sânge - ed. Notă) și le transformă în maro-negru. În principiu, este un proces benign care a fost neobservat de mult timp.
Primele semne de deprotejare a pigmentului ochronotic pot fi detectate prin examinare aleatorie în segmentul anterior al ochiului. Pete de pigment pe sclera sunt cele mai vizibile. Ele apar de obicei în deceniul de vârstă a treia până la două treimi dintre pacienții cu ocronoză alcaptonurică. Într-un stadiu mai avansat, acestea sunt vizibile cu ochiul liber. În determinarea diagnosticului, constatarea urinară autoritară este caracteristică alcaptonuriei. Pacienții nu solicită asistență medicală pentru tulburări de vedere cu o imagine de alcaptonurie - sunt fără dificultăți.
Simultan cu manifestările oculare, modificări ocronotice vizibile apar și pe urechi după al zecelea până la al 15-lea an de viață. Se formează discret, încet. Pe cartilaj puteți vedea umflături nedureroase, dure, aspre, ferm conectate la bază și translucide prin pielea delicată până la albastru închis-violet. Într-un stadiu avansat, uneori pot apărea deformări ale urechii. Canalul auditiv extern este neschimbat, ceara urechii este maro închis, timpanul mai închis, cu o nuanță albăstruie. Pacienții pot avea, de asemenea, o insuficiență perceptivă mai severă. Manifestările de alcaptonurie în organul auditiv sunt caracteristice și deseori duc la diagnosticarea bolii.
De asemenea, tipice pentru ocronoza alcaptonurică sunt modificările pielii, în special pigmentarea maronii sau albăstrui a pielii sub axilă, pe față, gât și mâini, rareori pe unghii. Datorită vizibilității lor, ele pot fi importante pentru diagnosticul precoce al ochrozei alcaptonurice.
Pigmentul sincronic se așează și pe organele interne. În zona sistemelor cardiovasculare, acestea sunt miocardul și vasele de sânge. Cu toate acestea, într-o analiză detaliată a 26 de pacienți, nu au fost detectate tulburări miocardice semnificative statistic, ci doar o apariție mai timpurie a modificărilor sclerotice în aortă.
Boala degenerează coloana vertebrală și articulațiile
Din punct de vedere clinic, cel mai grav proces are loc pe articulații, așa-numitul artropatie ochronotică. În esență, este un proces degenerativ al genezei cunoscute, cu o tendință marcată de handicap. Coloana vertebrală este punctul central al manifestărilor clinice ale artropatiei ocronotice de la debutul bolii. Primele dificultăți subiective apar la sfârșitul deceniului de vârstă a treia. În funcție de sex, predominanța considerabilă a bărbaților în raport cu femeile este de 2: 1.
Constatarea obiectivă relevă aplatizarea cifozei toracice și a lordozei lombare, o ușoară rigiditate cu tendință de agravare. Treptat, într-un stadiu mai avansat, există un contur neuniform al coloanei vertebrale cu proeminență neregulată a proceselor spinoase și anchiloză completă (rigiditatea bolii articulațiilor ca urmare a bolii - ed. Notă) a întregii coloane lombare și toracice. Coloana cervicală își păstrează mobilitatea pentru o perioadă relativ lungă de timp, în ciuda modificărilor schiagrafice semnificative. În stadiul avansat, flexia dorsală și mișcările de rotație sunt limitate, cu capul avansat. Ca urmare a modificărilor degenerative pe plăci, spațiile intervertebrale se îngustează, ceea ce duce la o reducere a înălțimii corporale totale. În 20 de ani, uneori până la 8 cm.
Examenul cu raze X relevă calcificarea caracteristică a discurilor intervertebrale de pe coloana vertebrală. Modificările osteolitice și hiperplazice și formarea osului reactiv secundar apar pe corpurile vertebrale. Se formează osteofite (creșteri osoase - ed. Notă) și uneori chiar punți osoase masive. Formațiile de cavitate (așa-numitul fenomen de vid) se formează pe plăci în primele etape. Calcificarea se găsește ocazional în zona ligamentelor dintre procesele spinoase. Fracturile vertebrelor porotice au fost găsite rar, pe de altă parte, îngroșarea structurii osoase nu este neobișnuită.
În timp ce toți pacienții cu artropatie ochronotică sunt afectați de coloana vertebrală, articulațiile periferice sunt afectate adesea, dar nu în mod obligatoriu. Pe baza analizei a 26 de pacienți cu artropatie ochronotică, se poate afirma că articulațiile mici sunt de obicei „cruțate” și articulațiile mari sunt afectate în următoarea ordine: genunchii (64%), umerii (42,3%) și articulațiile șoldului (34,6%) ).
Descoperirea în zona genunchiului este în esență artritică. Se diferențiază de osteoartrita autentică printr-un debut mai timpuriu (în medie la 39 de ani), o progresie mai rapidă și deformări mai mari. Revărsatul sinovial are un caracter neinflamator, iritant-degenerativ. Din punct de vedere nosografic, este semnificativă găsirea histiocitelor cu incluziuni citoplasmatice maro-violet până la albastru-negru, despre care se poate presupune că reprezintă un pigment ocronotic fagocitat. Pe raze X. Imaginea prezintă modificări similare ale artropatiei ocronotice ca și ale osteoartritei, constatarea fiind adesea asimetrică. O trăsătură caracteristică este formarea de corpuri libere calcificate și osificate de mărimea mazării și a unor forme mai mari și variate. Este o condromatoză ochronotică. Rar, sunt detectate benzi înguste de părți moi calcifiate ale membrelor. Diferența de bază dintre osteoartrita genitală și ocronoza genunchiului este în progresie mai rapidă și constatări mai avansate în raport cu vârsta ocronotică.
În zona articulațiilor umărului, apar în primele etape ale ocronozei episoade dureroase de periartropatie, care sunt probabil legate de depunerea pigmentului și a depunerilor de var în tendoanele rotatorilor. Mobilitatea este redusă treptat datorită retragerii capsulei articulare, distrugerii cartilajului și a structurilor osoase adiacente.
Articulațiile șoldului sunt afectate numai în etapele ulterioare ale ocronozei. Cursul este mai rapid decât în coxartroza convențională și are ca rezultat restricționarea aproape completă a mobilității.
Despre radiografie. examinarea relevă o imagine a coxartrozei severe, la unii pacienți chiar distructivi.
Diagnostic
Diagnosticul alcaptonuriei se bazează pe detectarea acidului homogentizic în urină. Nu apare în urina unei persoane sănătoase. Dovezile de laborator ale acidului homogentizic se bazează pe proprietățile sale de reducere. Soluția Fehling utilizată în diabet și-a dovedit valoarea în practică. În timp ce urina diabetică dă un precipitat roșu de cărămidă cu soluția Fehling, urina alcaptonurică devine gri-negru la adăugarea soluției Fehling. Metodele cromatografice sunt utilizate pentru a determina cu exactitate prezența acidului omogenizat în urină.
Diagnosticul ocronozei se bazează pe găsirea unor pete pigmentate pe structurile oculare, pe culoarea translucidă gri-albastră a urechilor și a pielii din axilă și pe raze X constatări ale discurilor intervertebrale calcificate. În stadiul mai avansat al bolii, procesele spinoase proeminente neregulate pe coloana toracică și lombară sunt tipice pentru artropatia ochronotică, iar găsirea incluziunilor pigmentate în celulele de revărsare sinovială este specifică.
Terapie
Deoarece tratamentul cauzal al alcaptonuriei nu este încă disponibil, intervențiile de tratament sunt în esență în trei direcții: reducerea excreției urinare a acidului homogentic, reducerea ocronozei și intervenții terapeutice-preventive pentru a afecta artropatia ochronotică.
Pentru a reduce formarea acidului homogentizic și excreția acestuia în urină, în ultimele decenii s-au încercat diferite intervenții dietetice, vitamine, hormonale și alte preparate cu efecte nedeterminate și, în unele cazuri, doar tranzitorii. În ceea ce privește eforturile de reducere a producției de pigment ochronotic și, astfel, de reducere a riscului de ocronoză cu consecințele sale dăunătoare, în special în sistemul musculo-scheletic, se atribuie efectul pozitiv al vitaminei C. Acest lucru este indicat de rezultatele favorabile ale lucrărilor experimentale și studiilor clinice . Cu toate acestea, lipsește încă un studiu clinic de urmărire pe termen lung pentru a clarifica această problemă.
Intervențiile terapeutice și preventive care vizează influențarea artropatiei ocronotice sunt în esență aceleași cu cele utilizate în tratamentul bolilor degenerative ale articulațiilor coloanei vertebrale și ale membrelor. Se administrează medicamente antireumatice nesteroidiene, kinetoterapie, balneoterapie cu reabilitare, se previn deformările și se efectuează proceduri reumochirurgicale la nevoie.
Este foarte important să examinați toți copiii nou capturați cu alcaptonurie, monitorizarea lor constantă, regimul alimentar și stilul de viață, alegerea corectă a sportului și în special angajarea adecvată. În acest sens, cercetarea științifică și activitățile practice ale grupului de lucru al prof. Hornet la Facultatea de Medicină, Universitatea Charles din Martin. Pentru copiii cu alcaptonurie, el recomandă o ușoară reducere a aportului zilnic de proteine bogate în fenilalanină și tirozină, aplicarea acidului ascorbic suplimentat cu vitaminele E, A și seleniu. În plus, el recomandă un regim de economisire a zilei, care salvează articulațiile mari și coloana vertebrală, precum și selectarea și performanța corespunzătoare a muncii.
Terapia genică somatică se mută de la faza experimentelor model la stadiul de aplicare clinică la om și se poate spera că va fi introdusă prospectiv în tratamentul alcaptonuriei.
prof. MUDR. Jozef Rovenský, dr., FRCP; MUDr. Dr. Richard Imrich; doc. MUDr. Tibor Urbanek, CSc.