Tratamentul cu fenilcetonurie ieri, azi și mâine

medical

Tratamentul fenilcetonuriei ieri, azi și mâine

Jaroslava STRNOVÁ, Oto ÜRGE, Adriana NOGEOVÁ

Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 328-332.
Introducere

Tulburările metabolice ereditare (DPM) reprezintă un grup divers de boli determinate genetic, în care boala nu este adesea recunoscută chiar și prin examinarea clinică detaliată, deoarece pot fi complet asimptomatice. Altele se manifestă numai în situații stresante, de ex. în infecții, intervenții chirurgicale, foamete.

Natura bolii este activitatea redusă sau lipsa completă a enzimei din metabolismul intermediar, ca urmare a căreia metabolitul se acumulează în fața barierei, provocând leziuni ale țesuturilor corpului copilului, în special ale sistemului nervos central (2)., 10, 11). Când se suspectează o tulburare metabolică moștenită, ne concentrăm pe următoarele, din cauza simptomelor adesea nespecifice ale bolii:

1. simptome generale:

apariția DMP în familie,

Sindromul de deces subit al sugarilor (SIDS) în familie,

moartea fraților nou-născuți, adesea cauzată de sepsis de etiologie necunoscută, evoluția atipică a bolii comune și ineficiența tratamentului convențional și

2. simptome speciale:

• miros deosebit de urină și transpirație,

• stigme minore și dismorfie,

• un tip special de păr,

• vărsături fără niciun motiv aparent.

Istoricul și examinarea clinică pot duce la suspiciunea că este o tulburare metabolică moștenită, prin urmare

diagnosticul de laborator ar trebui să urmeze imediat. Diagnosticul diferențial se bazează pe examinare

sânge, urină și lichid cefalorahidian, utilizarea radiografiei auxiliare, ultrasunografie, ev. ECG, CT, RMN.

Cele mai frecvente tulburări metabolice moștenite includ tulburări ale metabolismului și transportului aminoacizilor. În funcție de tipul de aminoacizi implicați, aceștia sunt împărțiți în:

• tulburări ale metabolismului tirozinei,

• tulburări ale ciclului ureei,

• tulburări ale metabolismului aminoacizilor cu sulf,

• tulburări ale metabolismului ornitinei,

• tulburări ale metabolismului prolinei și serinei,

• tulburări ale transportului aminoacizilor prin membrana celulară (2, 3).

Hiperfenilalaninemia (HPA) este un grup de tulburări metabolice moștenite ale aminoacidului fenilalanină, în care concentrația sa sanguină este peste 240 µmol/l.

HPA I - fenilcetonurie clasică,

HPA II - fenilcetonurie ușoară,

HPA III - fenilcetonurie benignă,

HPA IV - fenilcetonurie malignă,

HPA V - fenilcetonurie malignă,

HPA VI - deficit de fenilalanină aminotransferază,

HPA VII - fenilcetonurie tranzitorie,

HPA VIII - fenilcetonurie secundară,

HPA IX - fenilcetonurie maternă (3).

Cea mai frecventă cauză a nivelurilor ridicate de fenilalanină din sânge este o tulburare genetică a activității enzimei fenilalanină hidroxilază (PAH) în ficat, care catalizează hidroxilarea fenilalaninei în prezența cofactorului BH4 la tirozină. În gena PAH, al cărei locus este pe cromozomul 12, sunt cunoscute în prezent peste 500 de mutații, care sunt cauza hiperfenilalaninemiei de tip I - fenilcetonurie clasică.

Cea mai frecventă mutație a fenilcetonuriei clasice la populația noastră este R 408 W, în grupul etnic rom din Slovacia R 252 W. Boala este moștenită autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că se manifestă doar într-o stare homozigotă. Părinții heterozigoților au 25% dintre copiii bolnavi, 25% dintre copiii sănătoși și 50% dintre purtătorii heterozigoți ai genei patologice.

Potrivit unui raport al Centrului de screening pentru nou-născuți, incidența fenilcetonuriei în Slovacia este de 1: 6276 nașteri vii (8).

Tratamentul cu succes al fenilcetonuriei datează din 1953, când medicul pediatru german prof. Pentru prima dată, Horst Bickel a folosit o dietă redusă cu fenilalanină pentru fenilcetonurici pentru a preveni leziunile ireversibile ale creierului la un copil bolnav. El a ajuns la această descoperire considerând pur și simplu că atunci când nu mai este posibil să se elimine bariera ereditară în calea procesării fenilalaninei, este pur și simplu necesar să se ocolească și să se reducă fenilalanina în dietă.

Fenilcetonuria a fost considerată de mult timp un exemplu clasic de boală genetică simplă care poate fi tratată. Acum știm că există diferențe semnificative în manifestările și răspunsurile clinice între pacienții cu fenilcetonurie. Datorită numărului mare de mutații ale genei fenilalanine hidroxilazei, nu este ușor să se stabilească o corelație între genotipul și fenotipul pacientului. Un capitol separat este hiperfenilalaninemia IV. și tipul V - fenilcetonurie malignă, deoarece absența cofactorului tetrahidrobiopterină (BH4) înseamnă că fenilalanina nu poate fi metabolizată în tirozină, ducând la o creștere a concentrației de fenilalanină în sângele pacientului. Tratamentul dietetic este ineficient în aceste cazuri (3, 9).

Tratamentul fenilcetonuriei a suferit multe etape și îmbunătățiri, dar dieta de eliminare are încă un loc important în ea. Factorul decisiv este începerea la timp a tratamentului, pentru că este adevărat: „cel care dă devreme, dă de două ori”. Un copil cu fenilcetonurie se naște fără simptome ale bolii, iar fenilalanina, ca aminoacid esențial, începe să crească în sânge numai după ce a mâncat alimente proteice. În 1972, screening-ul fenilcetonuriei a început în Slovacia. Metoda de screening a fost o determinare semicantitativă a concentrației de fenilanină prin metoda Guthrie. Deși metoda lui Guthrie a fost potrivită ca metodă de screening, a fost împovărată de un procent ridicat de examinări de rechemare, care a prelungit timpul diagnosticului definitiv - cu o vârstă medie de 6,3 săptămâni.

În 1995, a existat o schimbare fundamentală în organizarea screeningului. Metoda de screening a fost modificată pentru a cuantifica concentrația de fenilalanină dintr-o picătură uscată de sânge. Se stabilește o limită de limită de 150 µmol/l pentru screeningul fenilcetonuriei. Valorile cuprinse între 150 - 300 µmol/l sunt raportate ca o zonă gri, valori peste 300 µmol/l ca o rechemare la cald la centrele relevante pentru diagnosticul și tratamentul fenilcetonuriei.

Noua organizație de screening a adus:

• valorile minime de rechemare,

• screening pozitiv = diagnostic,

• scurtarea diagnosticului definitiv la o medie de 2,3 săptămâni,

• înregistrare unificată, codificare, urmărire a convulsiilor (8).

Furnizarea de asistență de screening și de urmărire pentru cazurile confiscate este determinată de Instrucțiunile metodologice ale Ministerului Sănătății din Republica Slovacă - Buletinul Ministerului Sănătății din Republica Slovacă din decembrie 2008 (5). Factorul decisiv în întocmirea unei diete este limitarea cantității de fenilalanină din dieta copilului, astfel încât concentrația sa în sânge să nu atingă valori periculoase, dar astfel încât să nu existe deficiență. Proteinele ca elemente de bază sunt administrate pacienților cu fenilcetonurie sub formă de preparate dietetice speciale cu reducere sau omisiune completă a fenilalaninei.

Inițierea tratamentului cu fenilcetonurie nu a fost ușoară. Preparatele nu puteau fi importate decât pentru importuri speciale, iar multe din punct de vedere al calității, preparatului și proprietăților gustative au cauzat probleme nu numai copiilor bolnavi, părinților lor, ci și medicilor. Cu toate acestea, o astfel de oportunitate de a trata pacienții cu fenilcetonurie a fost o mare victorie, deoarece pacienții au avut șansa de a-și îmbunătăți calitatea vieții, pe care nu o avuseseră până acum.

Progresele științifice și tehnice au îmbunătățit opțiunile de tratament pentru fenilcetonurie, astfel încât sunt disponibile acum produse dietetice care nu numai că îndeplinesc criteriile exigente pentru fenilalanină, proteine, minerale, oligoelemente și vitamine, dar care permit pacienților să primească o dietă completă. suficient de variat și, de asemenea, îndeplinește cerințele gustative. O dietă fenilcetonurică tipică nu conține surse tradiționale de acizi grași omega-3-polinesaturați, care sunt esențiale pentru dezvoltarea sănătoasă a sistemului nervos, funcțiile cognitive, sănătatea mintală, dezvoltarea retinei, funcțiile cardiovasculare și alte sisteme importante. Necesitatea de a face din acizii grași 3-omega-polinesaturați o parte standard a dietei a devenit crucială. Suplimentele alimentare moderne abordează această cerință, deoarece sursele naturale ale acestor acizi grași sunt sever limitate în dieta pacienților cu fenilcetonurie. Produsele concentrate de proteine ​​cu volum mic sunt, de asemenea, eficiente și bine tolerate de către pacienți, care pot înlocui una sau mai multe doze din preparatul dietetic, ceea ce îmbunătățește complianța, în special la pacienții vârstnici (cămin, angajare etc.).

În 1957, profesorul englez Charles Dent a observat că pacientul său cu fenilcetonurie avea trei copii bolnavi mintal care nu aveau fenilcetonurie. El credea că cauza lor este un nivel ridicat de fenilalanină în sângele mamei în timpul sarcinii. Datorită medicilor Lenke și Levy, sindromul PKU matern a fost recunoscut. Un studiu realizat de acești medici a constatat că 92% dintre copiii cu fenilcetonurie netratată au avut leziuni mintale, 73% microcefalie și 12% insuficiență cardiacă congenitală. Nivelurile ridicate de fenilalanină din sângele mamei afectează dezvoltarea fetală în diferite moduri. O teorie este că este probabil într-un mod similar cu alcoolul. În tratamentul fenilcetonuriei în timpul sarcinii, nivelurile de fenilalanină trebuie menținute în intervalul sigur de 120-240 µmol/l, deoarece concentrațiile fetale de fenilalanină la făt sunt de 1,5 până la 2 ori mai mari decât la mamă datorită transportului activ prin placenta de la mamă la ea (4, 9).

S-a constatat acum că mulți pacienți cu fenilcetonurie răspund favorabil la tratamentul cu tetrahidrobiopterină-sapropterină (BH4), care, în calitate de cofactor pentru fenilalanină hidroxilaze, este o condiție pentru activitatea fenilalaninei hidroxilazei și, astfel, conversia fenilalaninei în tirozină. BH4 crește stabilitatea termică și protecția împotriva degradării proteolitice și a inactivării oxidative a proteinei mutante, așa-numita efect asemănător șaperonei. În cazul hiperfenilalaninemiei, sapropterina = un shaperon care caută să corecteze mutația.

Din aceste fapte rezultă că univoc

Motivul administrării sapropterinei este lipsa sa, astfel încât fenilalanina nu poate fi transformată în tir-

zină, rezultând o concentrație mare de fenil-

alanină în sânge. În acest caz, este un tratament de substituție.

Așa cum era de așteptat, mulți pacienți pot răspunde la tratamentul cu BH4, permițând eliberarea treptată (nu omiterea) unei diete cu fenilalanină scăzută. Cei mai buni respondenți sunt pacienții cu hiperfenilalaninemie ușoară, care au încă o activitate reziduală de fenilalanină hidroxilază. Există, de asemenea, cazuri cunoscute în care tratamentul pe termen lung cu BH4 crește toleranța la fenilalanină chiar și la pacienții cu fenotip sever. Un mare lucru pozitiv în tratamentul hiperfenilalaninemiei este disponibilitatea dihidroclorului sapropterin, care este potrivit pentru tratament de la vârsta de 4 ani, atât pentru adolescenți, cât și pentru adulți. Selecția pacienților pentru un astfel de tratament se face pe baza criteriilor date de algoritmul pentru determinarea răspunsului la tratament (Fig. 1 - 3). O problemă practică este valoarea limită pentru fenilalanină, care este între 400 - 600 µmol/l pentru a efectua un test de stres cu BH4. Un răspuns adecvat este considerat a fi un pacient a cărui concentrație de fenilalanină scade cu 30% din valoarea inițială după administrarea de BH4 (1, 7).

Degradarea fenilalaninei în lumenul intestinal (terapie de substituție enzimatică)

Esența este administrarea enzimei fenilalanină amoniacolază (PAL), care reduce absorbția fenilalaninei din lumenul intestinal prin transformarea acesteia în metaboliți mai puțin toxici - acid transcinnamic și amoniac. Problema a fost inactivarea sa de către enzime digestive. Într-un experiment pe animale (șoareci), utilizarea fenilalaninei amoniacolazei recombinante este conjugată chimic cu polietilen glicol PEG-PAL. Un studiu clinic la om implică 3 faze clinice:

• faza clinică I: doză PAL 0,1 mg/kg

• faza clinică II: doză de PAL 2 mg/kg o dată la 8 zile

• Faza clinică III: funcționează din 2012, concentrându-se pe siguranța tratamentului.

Suplimentarea cu aminoacizi neutri mari

Fenilalanina și alți aminoacizi neutri mari (LNAA - tirozină, triptofan, leucină, izoleucină, valină, metionină) sunt transportați peste bariera hematoencefalică folosind un purtător de aminoacizi de tip L, care concurează între ei. Pe baza acestui principiu, a fost stabilită terapia cu supliment de LNAA, altul decât fenilalanina, care blochează penetrarea fenilalaninei peste bariera hematoencefalică, reducând astfel concentrația de fenilalanină cerebrală. Inițial, acest tratament s-a dovedit a fi potrivit pentru pacienții adolescenți și adulți care au avut dificultăți în aderarea la o dietă săracă în proteine. Cu toate acestea, cincisprezece ani de experiență nu au găsit o diferență în calitatea funcției cognitive între acești pacienți și fenilcetonurici tratați în mod clasic.

Pregătirea copiei corecte a genei perturbate este un tratament ideal pentru bolile genetice, dar până acum nu a fost realizată din cauza mai multor obstacole. Gena fenilalaninei hidroxilazei este exprimată în principal în ficat, folosind adenovirusul ca vector. Gena este „corectată” foarte lent, până acum este limitată doar pentru o perioadă limitată de timp. Pe lângă problemele tehnice, există și aspecte specifice ale bolii în sine (6, 7, 9).

Tratamentul fenilcetonuriei este pe tot parcursul vieții. Scopul său principal este cea mai bună calitate a vieții posibilă pentru pacienții cu fenilcetonurie, care este condiționată de screening de calitate și amănunțit, de tratament în timp util și optim, de aplicarea unor tratamente noi și moderne. Tratamentul dietetic al fenilcetonuriei este exigent, restrictiv, iar respectarea unui astfel de tratament este în scădere, în special la copiii mai mari, adolescenți și adulți.

Marele avantaj este că și astăzi putem oferi acestor pacienți un tratament alternativ. Fiecare strategie de tratament are avantajele și dezavantajele sale, dar o dietă săracă în proteine ​​este în continuare metoda aleasă. Deși pacientul trebuie să continue să urmeze o dietă, noile alternative de tratament îi îmbunătățesc conformitatea nu numai cu tratamentul în sine, ci și cu boala în sine.