abstract

Tacrolimus este utilizat din ce în ce mai mult pentru profilaxia și terapia bolii grefă contra gazdă (GVHD) în setările de transplant de celule stem alogene (allo-SCT). Pancreatita, descrisă anterior ca efect secundar al ciclosporinei, nu a fost raportată la primitorii de alo-SCT cărora li s-a administrat tacrolimus. Raportăm un caz de pancreatită acută la un pacient în vârstă de 28 de ani cu leucemie mieloidă cronică (LMC) care a primit un transplant de sânge de cordon ombilical (UCBT) fără legătură și tacrolimus pentru profilaxia GVHD. În ziua +31 după transplant, s-a dezvoltat pancreatită acută severă cu insuficiență multiorganică din care s-a recuperat complet. Tacrolimus a fost cauza probabilă a pancreatitei la acest pacient. Transplantul de măduvă osoasă (2000) 26, 109-111.

tacrolimus

Principalul

Tacrolimus este un nou imunosupresor cu un rol nou în alo-SCT. În timp ce structura sa chimică este diferită de cea a ciclosporinei, ambele medicamente au un mecanism de acțiune similar, inhibând semnalizarea inițiată de receptorii celulelor T care stimulează producția de interleukină-2.1. Un studiu recent randomizat de fază III care a comparat cei doi agenți pentru profilaxia GVHD fără legătură a arătat că pacienții care au luat tacrolimus au avut o incidență semnificativ mai mică de GVHD acut și rate similare de GVHD cronice, recidive și supraviețuire generală.2.

Profilul de toxicitate al tacrolimus în comparație cu ciclosporina include nefrotoxicitate similară, hepatotoxicitate, complicații neurologice, hipomagnezemie și infecții legate de imunosupresoare. Se pare că există mai puțină hipertensiune, hiperrichoză și hiperplazie gingivală și mai multă hiperkaliemie și hiperglicemie tacrolimus.34 Din câte știm, pancreatita nu a fost raportată în asociere cu tacrolimus în cadrul allo-SCT.

Raport de caz

Pacienta a fost o femeie de 28 de ani cu leucemie mieloidă cronică (LMC) diagnosticată în 1996. A fost tratată cu α-interferon plus hidroxiuree și nu a obținut niciodată remisie citogenetică completă. Nu a avut niciun donator asociat HLA sau niciun donator în niciunul din registrele măduvei osoase. O unitate de cordon 5/6 fără legătură, o nepotrivire HLA cu locusul DR, a fost identificată la Banca de sânge de cordon ombilical de la Universitatea din Colorado. Ea a fost de acord să participe la un studiu clinic ex vivo de UCBT extins la pacienții adulți.

Examen CT abdominal cu pancreas mărit și edematos (săgeți albe mari). Exsudatul inflamator se extinde de la corpul și coada pancreasului la spațiul pararenal anterior stâng și la jgheabul paracolei stângi (săgeți albe mici). Observați stomacul plin de contrast distal cu tubul nazogastric (săgeată neagră).

Imagine la dimensiune completă

Pacientul a murit în ziua +85 de hemoragie cerebrală acută, care este considerată fără legătură cu un episod anterior de pancreatită. La examinarea post-mortem, pancreasul nu avea atrofie acinară reziduală, fibroză sau inflamație, iar insulele aveau un aspect normal.

discuţie

Medicamentele imunosupresoare au fost asociate cu pancreatită acută după transplantul de organe solide și allo-SCT.5 Într-o serie de autopsii de pacienți cu allo-SCT din Seattle, s-au observat semne de pancreatită la 28% dintre pacienții cu allo-SCT, deși diagnosticul clinic precoce a fost datorită transplantului de ficat.cazuri de pancreatită care au fost aparent legate de tacrolimus.78 Totuși, conform autorilor, pancreatita asociată cu tacrolimus nu a fost raportată la pacienții cu allo-SCT.

Dintre toate medicamentele pe care le-a primit acest pacient în momentul declanșării pancreatitei, doar două, pentamidina și metilprednisolonul, au fost descrise ca fiind cauze ale pancreatitei.6 Deși pancreatita pare a fi mult mai frecventă după pentamidina intravenoasă, mai multe cazuri de pentamidină aerosolizată au pancreatită. -pancreatită înrudită. 910 Pancreatita intravenoasă asociată pentamidinei pare să se dezvolte după o doză acumulată mai mare de 1 g, în timp ce acest pacient a primit o doză cumulativă de 300 mg de medicament inhalat la momentul apariției simptomelor. Important, pancreatita nu a revenit atunci când pentamidina a fost re-administrată.

Corticosteroizii sunt considerați ca fiind cauze probabile de pancreatită cu o durată de tratament de la o săptămână la câțiva ani și doze cumulative cuprinse între 8 și 200 mg de prednison înainte de apariția pancreatitei.5 Cu toate acestea, pancreatita s-a rezolvat fără întreruperea steroizilor. și nu a reapărut când doza sa a fost crescută ulterior în tratamentul hepatic cu GVHD. Prin urmare, în acest caz, pentamidina și metilprednisolonul pot fi exclus în mod adecvat ca potențiale cauze ale pancreatitei sale.

Criteriile stabilite de Mallory și Kern13 pentru asocierea definitivă a oricărui medicament cu pancreatită includ: (1) apariția acestei complicații în timpul tratamentului medicamentos; (2) dispariția după retragerea medicamentului; 3. excluderea altor cauze; și (4) recidivă după re-administrare. Acest caz îndeplinește primele trei criterii. Deoarece tacrolimus nu a fost niciodată re-administrat pacientului după pancreatită, al patrulea criteriu nu a fost prezent. Prin urmare, acest lucru ar trebui considerat ca fiind un caz de asociere probabilă, nu definitivă, între tacrolimus și pancreatită.

Deși nu există rapoarte preclinice de pancreatită indusă de tacrolimus, sa demonstrat că șobolanii tratați cu tacrolimus afectează funcția endocrină pancreatică.14 Experimentele efectuate pe un model de șoarece de pancreatită acută sugerează că tacrolimus dăunează și părții exocrine a glandei, deși efectul său este mai putin efectiv.

Mortalitatea prin pancreatită acută se corelează cu un număr de criterii Ranson 16, care includ simptome la diagnostic (vârstă peste 55 de ani, globular> 16000/mm3, glucoză> 200 mg/dl, LDH> 350 UI/l și GOT> 250 UI/l ) și în primele 48 de ore (scăderea hematocritului mai mare de 10 puncte procentuale, creșterea BUN> 5 mg/dl, calciu 6 l). Pacientul descris mai sus a îndeplinit cinci criterii (hiperglicemie, uremie, hipocalcemie, hipoxemie, acidoză metabolică și sechestrare de lichide), care este asociat cu un risc de deces de 40%.

Doza optimă de tacrolimus pentru profilaxia GVHD nu este încă cunoscută. Przepiorka și colab. 17 au raportat o lipsă de corelație între nivelurile de tacrolimus și riscul de GVHD acut în intervalul de concentrații 5 - 40 ng/ml, dar o creștere semnificativă a riscului de nefrotoxicitate peste> 20 ng/ml. Este clar că nivelurile sanguine de tacrolimus la acest pacient, măsurate cu o zi înainte de apariția pancreatitei, au fost în intervalul țintă de 10-20 ng/ml.

Deoarece tacrolimus este probabil să fie administrat mai frecvent în alo-SCT în viitor, dorim să alertăm medicii implicați în îngrijirea acestor pacienți cu privire la posibilitatea pancreatitei acute asociate cu tacrolimus, o complicație mai puțin frecventă, dar potențial fatală.