Sean Justin Penn, cunoscut sub numele de Sean Penn, s-a născut la 17 august 1960 în Santa Monica, California.
S-a născut în California din actorul și regizorul Leo Penn și actrița Eileen Ryan. Are un frate viu, muzicianul Michael Penn, și al doilea frate al său, Chris Penn, care a murit în 2006. Bunicii săi paterni erau emigranți evrei din Lituania și Rusia. Mama lui Penn are strămoși irlandezi.
Penn a fost logodit cu actrița Elizabeth McGovern, care apoi avea întâlnire cu Susan Sarandon. Mass-media a devenit interesată de viața sa personală după ce s-a căsătorit cu cântăreața Madonna în 1985. Se spune că atunci când Penn a găsit un paparazzi în camera lui de hotel, l-a agățat de glezne de balconul de la etajul 9. Madonna i-a dedicat al treilea album True Blue. Penn a fost ulterior acuzat de violență domestică, iar cuplul a divorțat în 1989. La scurt timp după divorț, au început o relație cu Robin Wright, iar în 1991 s-a născut primul lor copil, Dylan Frances. Doi ani mai târziu, s-a născut al doilea copil al lor, Hopper Jack. S-au căsătorit în 1996. Au anunțat în 2007 că divorțează, dar în primăvara anului 2008 au spus că vor rămâne împreună.
Bunul prieten al lui Penn este bateristul Metallica, Lars Ulrich. Alături de Johnny Depp, Mick Hucknall și John Malkovich Penn, el deține un restaurant la Paris. În 1974, Penn a apărut în serialul de televiziune Little House on the Prairie, grație tatălui său care a regizat mai multe episoade. Și-a început cariera în 1981 cu filmul Convenience Store și un an mai târziu cu filmul Cut at Ridgemont High School.
În 1985, a interpretat-o pe Andrew Daulton Lee în The Predator and the Junkie. Lee a fost un fost traficant de droguri condamnat pentru spionaj pentru Uniunea Sovietică pe viață. El a fost eliberat condiționat în 1998. Potrivit unui interviu publicat în cotidianul britanic The Guardian, el l-a angajat mai târziu pe Penn Lee ca asistent personal, parțial pentru că dorea să-l recompenseze pentru că i-a permis să joace în film și, în parte, pentru că Penn credea că omul poate corecta și se poate reintegra în societate.
În 1991, Penn a făcut filmul The Indian Messenger, care a devenit debutul său în regie. Cealaltă lucrare a sa regizorală include Crossroads of Death, The Oath (ambele cu Jack Nicholson) și Escape to the Wilderness. De asemenea, a continuat ca actor, de exemplu în filmele Thin Red Line, The Dead Man Comes sau Sweet Wicked. Pentru ultimii doi, a primit o nominalizare la Oscar.
În 2002, a primit o altă nominalizare la Oscar în filmul My Name Is Sam pentru rolul lui Sam, un bărbat adult de șapte ani care este împins de fiica sa, așa că trebuie să o crească. Dar apoi inteligența ei trece de cea a tatălui ei, fiica lui preia funcția și Sam angajează un avocat (Michelle Pfeiffer) pentru a-și recupera fiica. La un an după acest film, în cele din urmă a câștigat un Oscar datorită filmului Mysterious River. În 2008, a câștigat al doilea Oscar pentru rolul său de adevărat activist pentru drepturile homosexualilor, Harvey Milk in Milk.