Text aprobat pentru decizia de modificare, nr. De identificare: 2019/05935-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Allopurinol Sandoz 100 mg
Allopurinol Sandoz 300 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Allopurinol Sandoz 100 mg
Fiecare comprimat conține 100 mg alopurinol.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conține 35 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Allopurinol Sandoz 300 mg
Fiecare comprimat conține 300 mg alopurinol.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat conține 106 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Allopurinol Sandoz 100 mg
Tabletă cilindrică, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie de punctaj. Tableta este marcată cu „I” și „56” pe fiecare parte cu o linie de scor, iar cealaltă parte este nemarcată.
Diametrul tabletei: aproximativ 8 mm.
Allopurinol Sandoz 300 mg
Tabletă cilindrică, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie de punctaj. Tableta este marcată cu „I” și „57” pe fiecare parte cu o linie de scor și pe cealaltă parte este nemarcată.
Diametrul tabletei: aproximativ 11 mm.
Linia de scor ajută doar la ruperea comprimatului, astfel încât să poată fi înghițit mai ușor și nu servește la împărțirea în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
- Toate formele de hiperuricemie care nu pot fi controlate prin dietă, inclusiv hiperuricemie secundară de diferite origini și complicații clinice ale stării hiperuricaemice, în special guta evidentă, nefropatia uratică și pentru dizolvarea și prevenirea formării pietrelor urinare.
- Prevenirea și tratamentul pietrelor recurente de oxalat de calciu asociate cu hiperuricemie atunci când eșecul consumului de alcool, dieta și măsurile similare au eșuat.
Copii și adolescenți
- Hiperuricemie secundară de diferite origini.
- Nefropatie cauzată de acidul uric în timpul tratamentului leucemiei.
- Tulburări de deficit enzimatic moștenit, sindrom Leschov-Nyhan (deficit parțial sau total de hipoxantină guanină fosforibosiltransferază [HGPRT]) și deficit de adenin fosforibosiltransferază [APRT].
4.2 Doze și mod de administrare
Allopurinol Sandoz trebuie administrat inițial în doze mici, de ex. 100 mg zilnic pentru a reduce riscul de reacții adverse și doza trebuie crescută numai dacă nivelul uratului seric nu este satisfăcător. Este necesară o atenție specială în cazul funcției renale slabe (vezi Insuficiență renală).
Se recomandă următorul regim de dozare:
100 până la 200 mg zilnic în condiții ușoare,
300 până la 600 mg zilnic pentru afecțiuni moderate,
700 până la 900 mg zilnic pentru afecțiuni severe.
Dacă este necesară o doză în mg/kg greutate corporală, trebuie utilizată 2 până la 10 mg/kg greutate corporală/zi.
Allopurinol Sandoz 100 mg
Copii și adolescenți ≥ 15 kg greutate corporală
Allopurinol Sandoz 300 mg
Copii și adolescenți ≥ 45 kg greutate corporală
Copii sub 15 ani: 10-20 mg/kg greutate corporală/zi până la o doză zilnică maximă de 400 mg administrată în 3 doze divizate.
Utilizarea la copii este rareori indicată, cu excepția cazurilor maligne (în principal leucemie) și a anumitor tulburări metabolice, cum ar fi sindromul Leschov-Nyhan.
Dacă nu sunt disponibile date specifice, trebuie utilizată cea mai mică doză la care apare o reducere satisfăcătoare a uratului. O atenție deosebită trebuie acordată recomandării Insuficiență renală și pct. 4.4.
Insuficiență renală
Deoarece alopurinolul și metaboliții săi sunt excretați prin rinichi, insuficiența renală poate duce la retenția medicamentului și/sau a metaboliților acestuia, cu prelungirea consecutivă a timpului de înjumătățire plasmatică.
Următorul regim de dozare poate asigura ajustarea dozelor pentru insuficiența renală:
Allopurinol Sandoz conține lactoză.
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Discrasiile sanguine sunt mai frecvente cu alopurinol și citostatice (de exemplu ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină, halogenuri de alchil) comparativ cu aceste medicamente. De aceea, hemoleucogramele trebuie monitorizate la intervale regulate.
Administrarea concomitentă de hidroxid de aluminiu poate slăbi efectul alopurinolului. Ar trebui să existe un interval de cel puțin 3 ore între cele două medicamente.
6-mercaptopurină și azatioprină
Azatioprina este metabolizată în 6-mercaptopurină, care este inactivată de xantină oxidază. Când 6-mercaptopurina sau azatioprina sunt administrate concomitent cu alopurinol, trebuie administrat doar un sfert din doza obișnuită de 6-mercaptopurină sau azatioprină, deoarece inhibarea xantin oxidazei le va prelungi acțiunea.
Timpul de înjumătățire plasmatică al vidarabinei sa dovedit a fi crescut în prezența alopurinolului. Dacă aceste medicamente sunt utilizate concomitent, este necesară o observație atentă pentru a identifica efectele toxice potențate.
Salicilați și uricosurici
Oxipurinolul, principalul metabolit alopurinol, care este activ din punct de vedere terapeutic, este excretat în urină în mod similar cu uratul. Medicamentele cu efect uricosuric, cum ar fi probenecid sau doze mari de salicilați, pot accelera excreția de oxipurinol. Acest lucru poate duce la o slăbire a efectului terapeutic al alopurinol, dar semnificația acestor constatări ar trebui reevaluată în cazuri individuale.
Când alopurinolul este administrat concomitent cu clorpropamidă cu insuficiență renală, poate exista un risc crescut de efect hipoglicemiant prelungit, deoarece alopurinolul și clorpropamida concurează pentru excreția în tubii renali.
Efectele crescute ale warfarinei și ale altor anticoagulante cumarinice au fost raportate rar atunci când au fost administrate concomitent cu alopurinol. Toți pacienții tratați cu anticoagulante trebuie monitorizați îndeaproape.
Alopurinolul poate inhiba oxidarea fenitoinei în ficat, dar nu a fost demonstrată nicio semnificație clinică.
S-a observat inhibarea metabolismului teofilinei. Mecanismul interacțiunii poate fi explicat prin prezența xantin oxidazei în biotransformarea teofilinei la om. Nivelurile de teofilină trebuie monitorizate la pacienții care încep tratamentul cu alopurinol sau cresc doza.
O incidență crescută a erupției cutanate a fost observată la pacienții tratați concomitent cu ampicilină sau amoxicilină și alopurinol, comparativ cu pacienții care nu au luat niciunul dintre medicamente. Cauza acestei conexiuni nu a fost identificată. Cu toate acestea, se recomandă utilizarea alternativelor la ampicilină și amoxicilină la pacienții tratați cu alopurinol, dacă este posibil.
S-a raportat că concentrațiile plasmatice de ciclosporină au crescut în timpul tratamentului concomitent cu alopurinol. Riscul de creștere a toxicității ciclosporinei trebuie luat în considerare în timpul tratamentului concomitent cu aceste medicamente.
La voluntarii sănătoși și pacienții cu HIV care luau didanozină, concentrațiile plasmatice maxime de didanozină Cmax și ASC concomitent cu alopurinol (300 mg pe zi) au fost de aproximativ 2 ori fără a afecta timpul de înjumătățire plasmatică. Tratamentul concomitent cu aceste două medicamente nu este, în general, recomandat. Dacă este necesar un tratament concomitent, poate fi necesară o reducere a dozei de didanozină, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape.
Au fost raportate interacțiuni între alopurinol și furosemid, ceea ce a dus la creșterea concentrațiilor plasmatice de urat și oxipurinol. A fost raportat un risc crescut de hipersensibilitate atunci când alopurinolul a fost administrat cu diuretice, în special tiazide, în special la pacienții cu insuficiență renală.
Un risc crescut de hipersensibilitate a fost raportat atunci când alopurinolul a fost administrat cu inhibitori ai ECA, în special la pacienții cu insuficiență renală.
Tratamentul concomitent cu alopurinol și captopril poate crește riscul de reacții cutanate, în special în cazurile de insuficiență renală cronică.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date adecvate privind utilizarea alopurinolului la femeile gravide. Studiile de toxicitate asupra reproducerii la animale au arătat rezultate contradictorii (vezi secțiunea 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este posibilă numai dacă nu există o alternativă mai sigură și dacă boala în sine prezintă riscuri pentru mamă sau copilul nenăscut.
Alopurinolul și metabolitul său oxipurinol sunt excretați în laptele uman. Nu se recomandă utilizarea alopurinolului în timpul alăptării.
Concentrațiile de alopurinol de 1,4 mg/litru și oxipurinol de 53,7 mg/litru au fost găsite în laptele matern de la femeile care luau alopurinol 300 mg/zi. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind efectele alopurinolului sau ale metaboliților săi asupra sugarului alăptat.
După luarea în considerare a beneficiului alăptării pentru copil și a beneficiului tratamentului pentru mamă, alăptarea trebuie întreruptă sau alopurinolul.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Deoarece reacții adverse precum vertij, somnolență și ataxie au fost raportate la pacienții tratați cu alopurinol, pacienții trebuie să fie precauți atunci când conduc vehicule, folosesc utilaje sau se angajează în activități periculoase, cu excepția cazului în care sunt siguri că alopurinolul nu le afectează negativ performanța.
4.8 Reacții adverse
Acest medicament nu are o formă actuală de documentație clinică care ar putea fi utilizată pentru a determina cu exactitate frecvența reacțiilor adverse. Incidența reacțiilor adverse poate varia cu doza administrată și, de asemenea, cu tratamentul concomitent cu alte medicamente.
Reacțiile adverse sunt atribuite prin estimare diferitelor grupuri de frecvență enumerate mai jos: pentru majoritatea reacțiilor adverse, sunt disponibile date insuficiente pentru raportarea incidenței. Reacțiile adverse raportate în timpul supravegherii după punerea pe piață au fost clasificate ca rare sau foarte rare. Pentru clasificarea frecvențelor a fost utilizată următoarea convenție:
foarte frecvente (≥ 1/10)
1 Trombocitopenia, agranulocitoza și anemia aplastică au fost raportate foarte rar, în special la subiecții cu insuficiență renală și/sau hepatică, întărind nevoia de precauție extremă în această populație de pacienți.
2 O combinație de manifestări diferite poate duce la o reacție de hipersensibilitate multiorganică întârziată (cunoscută sub numele de sindrom de hipersensibilitate sau DRESS). Se manifestă prin febră, erupție cutanată, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, teste hepatice anormale și fenomenul dispariției căilor biliare (distrugerea sau dispariția intrahepatiei). Alte organe pot fi, de asemenea, afectate (de exemplu, ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard și colon). Aceste reacții pot apărea în orice moment în timpul tratamentului. În acest caz, alopurinolul trebuie întrerupt IMEDIAT și niciodată nu trebuie reluat tratamentul.
La pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SJS/TEN, tratamentul nu trebuie reluat. Corticosteroizii pot fi de ajutor în gestionarea reacțiilor cutanate de hipersensibilitate.
Reacțiile de hipersensibilitate generalizată au fost, de obicei, asociate și cu insuficiență hepatică și/sau renală, în special în cazurile fatale.
3 Limfadenopatia angioimunoblastă a fost observată foarte rar după biopsie în limfadenopatia generalizată. Se pare că este reversibil la întreruperea alopurinolului.
4 Au fost raportate greață și vărsături în studiile clinice inițiale. Alte rapoarte sugerează că aceste reacții nu reprezintă o problemă semnificativă și pot fi prevenite prin administrarea alopurinolului după masă.
5 Disfuncția hepatică a fost raportată fără dovezi clare de hipersensibilitate generalizată într-o măsură mai mare.
7 A fost raportat angioedem cu semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate generalizată.
8 S-a observat febră cu sau fără semne și simptome ale reacțiilor multiple de hipersensibilitate generalizată la alopurinol (vezi Tulburări ale sistemului imunitar).
9 În studiile relevante, nivelurile crescute ale hormonului stimulator al tiroidei (TSH) nu au raportat că afectează nivelurile libere de T4 sau că nivelurile de TSH sugerează hipotiroidismul subclinic.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome și semne
Nu s-au raportat reacții adverse după o doză de până la 22,5 g de alopurinol. Simptome și simptome, inclusiv greață, vărsături, diaree și amețeli, au fost raportate la pacienți după administrarea a 20 g de alopurinol.
Recuperarea a avut loc după măsurile obișnuite de sprijin.
Absorbția extensivă a Allopurinol Sandoz poate duce la inhibarea semnificativă a activității xantin oxidazei, rezultând efectele scontate dacă nu există nicio interacțiune cu medicamentele administrate concomitent, în special 6-mercaptopurină și/sau azatioprină.
O hidratare adecvată pentru menținerea diurezei optime va crește excreția de alopurinol și a metaboliților săi. Dacă este necesar, se poate utiliza hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
Grupa farmacoterapeutică: Antiuratice, inhibitori ai acidului uric
Codul ATC: M04AA01.
Alopurinolul este un inhibitor al enzimei xantin oxidază. Alopurinolul și principalul său metabolit oxipurinol reduc nivelul plasmatic și al acidului uric urinar prin inhibarea enzimei xantin oxidază. Xantina oxidaza catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină și a xantinei în acid uric. În plus față de inhibarea catabolismului purinic, unii, dar nu toți, pacienții cu hiperuricemie au fost atenuați de la început prin biosinteza purinei prin inhibarea reversibilă a hipoxantinei guanine fosforibosiltransferazei. Alți metaboliți ai alopurinolului sunt alopurinol ribozid și oxipurinol-7-ribozid.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Alopurinolul este activ după administrarea orală și este absorbit rapid în tractul gastro-intestinal. În studii, alopurinolul a fost detectat în sânge la 30-60 de minute după administrare. Estimările biodisponibilității variază de la 67% la 90%. În general, concentrațiile plasmatice maxime de alopurinol sunt atinse la aproximativ 1,5 ore după administrarea orală de alopurinol, dar scad brusc și sunt dificil de detectat după 6 ore. Concentrațiile maxime de oxipurinol sunt de obicei atinse la 3-5 ore după administrarea orală de alopurinol și durează mult mai mult.
Alopurinolul se leagă nesemnificativ de proteinele plasmatice și, prin urmare, nu se așteaptă ca modificările legării proteinelor să afecteze semnificativ clearance-ul. Volumul aparent de distribuție a alopurinolului este de aproximativ 1,6 litri/kg, indicând o absorbție tisulară relativ extinsă. Concentrațiile țesuturilor de alopurinol au fost raportate la om, dar este probabil ca alopurinolul și oxipurinolul să fie prezente la concentrații maxime în ficat și mucoasa intestinală, unde există un efect puternic de xantină oxidază.
Aproximativ 20% din alopurinolul ingerat este excretat prin fecale. Alopurinolul este excretat predominant prin conversia metabolică în oxipurinol prin xantină oxidază și aldehidoxidază. Mai puțin de 10% din alopurinol este excretat nemodificat prin urină. Timpul de înjumătățire plasmatică al alopurinolului este de aproximativ 1 până la 2 ore.
Oxipurinolul este un inhibitor al xantin oxidazei mai slab decât alopurinolul, dar timpul de înjumătățire plasmatică al oxipurinolului este mult mai lung. La bărbați, intervalul estimat este de la 13 la 30 de ore. Prin urmare, inhibarea eficientă a xantin oxidazei este menținută timp de 24 de ore după o singură doză zilnică de alopurinol. La pacienții cu funcție renală normală, oxipurinolul se acumulează treptat până la atingerea concentrațiilor plasmatice de oxipurinol la starea de echilibru. Pacienții care iau zilnic 300 mg de alopurinol au concentrații plasmatice de alopurinol de 5-10 mg/litru.
Oxipurinolul este excretat nemodificat prin urină, dar are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare, deoarece suferă o resorbție tubulară. Au fost raportate valori de înjumătățire prin eliminare de la 13,6 ore la 29 de ore. Gama largă de valori poate fi atribuită diferențelor în proiectarea studiului și/sau clearance-ul creatininei la pacienți.
Farmacocinetica în insuficiența renală
Clearance-ul alopurinolului și al oxipurinolului este redus semnificativ la pacienții cu funcție renală slabă, ducând la creșterea concentrațiilor plasmatice cu tratament pe termen lung. La pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul creatininei între 10 și 20 ml/min, s-a observat că concentrațiile plasmatice de oxipurinol sunt de aproximativ 30 mg/litru după un tratament de lungă durată cu 300 mg alopurinol zilnic. Aceasta este aproximativ concentrația care ar putea fi atinsă la o doză de 600 mg/zi la pacienții cu funcție renală normală. Prin urmare, este necesară o reducere a dozei de alopurinol la pacienții cu insuficiență renală.
Farmacocinetica la vârstnici
Nu se anticipează modificări ale farmacocineticii medicamentelor, altele decât din cauza insuficienței renale (vezi Farmacocinetica în insuficiența renală).
5.3 Date preclinice de siguranță
Într-un studiu efectuat la șoareci care au primit doze intraperitoneale de 50 sau 100 mg/kg în ziua 10 sau 13 de sarcină, au rezultat anomalii fetale, dar într-un studiu similar la șobolani cu 120 mg/kg în ziua 12 a sarcinii, nu au fost anomalii observat. Studii ample cu doze orale mari de alopurinol nu au determinat șoareci de până la 100 mg/kg/zi, șobolani de până la 200 mg/kg/zi și iepuri de până la 150 mg/kg/zi la 8 - 16. ziua sarcinii, fără efecte teratogene.
Studiile de embriotoxicitate in vitro în culturile de glande salivare la șoareci nu au arătat probabilitatea embriotoxicității alopurinolului fără toxicitate maternă concomitentă.
În studiile la animale, administrarea pe termen lung a dozelor mari de alopurinol a dus la formarea depozitelor de xantină (urolitiază), rezultând modificări morfologice în organele uretere.
Nu există date preclinice relevante pentru siguranța clinică, altele decât cele furnizate în alte secțiuni ale acestui Rezumat al caracteristicilor produsului (SPC).