Textul aprobat al deciziei de prelungire, ev. Nr.: 2108/07693-P, 2108/07694-P
Text aprobat pentru decizia de modificare, ev. Nr.: 2010/02103-ZME
Anexa nr. 2 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2015/04214-Z1A
Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2016/05442-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Asparaginaza 5000 medac
Asparaginaza 10000 medac
pulbere pentru soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Asparaginaza 5000 U medac
1 flacon de 21,6 - 24,5 mg pulbere pentru soluție injectabilă conține 5.000 U L-asparaginază, echivalent cu 83 μkat.
Asparaginaza 10000 U medac
1 flacon de 43,2 - 49,0 mg pulbere pentru soluție injectabilă conține 10 000 U L-asparaginază, echivalent cu 167 μkat.
(1 unitate de L-asparaginază eliberează 1 μmol de amoniac din L-asparagină în 1 minut la 37 ° C.)
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție injectabilă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Asparaginaza 5000 (10000) medac este indicată ca o componentă a terapiei antineoplazice combinate pentru leucemia limfoblastică acută (LLA) la copii și adulți, precum și a limfoamelor non-Hodgkin în copilărie.
4.2 Doze și mod de administrare
Asparaginaza 5000 (10000) medac trebuie administrată numai de un oncolog cu experiență.
Pentru a reduce riscul unei posibile reacții de hipersensibilitate mediată de IgE, pacientul trebuie testat înainte de a începe terapia și înainte de tratamente suplimentare (repetate):
- Prick test (Folosind un instrument de tip sondă, aplicați 1 picătură de soluție gata de utilizare pe antebraț și introduceți-o în piele cu o canulă sterilă prin picătură. Evitați sângerarea. Ștergeți picătura după 3 minute. Citiți reacția după alte 20 de minute: abandonează terapiile de terapie cu roșeață și urticarie).,
- sau prin injectare intracutanată a soluției (concentrații crescânde în diluția corespunzătoare).
Reacțiile de hipersensibilitate mediate de IgE, detectabile printr-un test cutanat, precum și cazurile de sensibilizare mediate de anticorpii IgG și IgM au fost descrise în literatură. De aceea, pentru administrarea intravenoasă, se recomandă administrarea unei doze de test intravenos (1.000 U i.v. ca perfuzie pe termen scurt cu 1 oră înainte de începerea terapiei).
Dacă nu se prescrie altfel, medie intravenos Doza zilnică la copii și adulți cu monoterapie este de 200 U/kg greutate corporală sau 6.000 U/m2 suprafață corporală. În funcție de circumstanțele individuale, doza poate fi crescută la 1.000 U/kg sau mai mult. Doze unice mai mari (1.500 U/kg sau 45.000 U/m 2 și mai mult) sunt administrate în general în cicluri (de exemplu, de două ori pe săptămână) decât zilnic. În acest interval de dozare, administrarea intravenoasă este absolut necesară.
Asparaginaza 5000 (10000) medac este cea mai frecvent utilizată ca parte a protocoalelor pentru chimioterapia combinată cu alte citostatice. În aceste cazuri, se aplică reguli speciale pentru calea de administrare, mărimea dozei individuale și durata terapiei.
Intervalul mediu de dozare pentru intramuscular aplicarea este de 100 - 400 U/kg/zi sau 3.000 - 12.000 U/m 2/zi. În același timp, nu trebuie administrat mai mult de 5.000 U în 2 ml pe loc de injectare. Dacă se administrează mai mult de 5.000 U într-o singură doză, trebuie selectate mai multe locuri de injectare.
La intravenos perfuzie continuă prin picurare, cantitatea recalculată de L-asparaginază este dizolvată în 250-500 ml de soluție salină sau soluție de glucoză 5% și administrată timp de câteva ore.
Pentru a dizolva pulberea în flacon, se injectează 2,0 (4,0) ml de apă pentru preparate injectabile cu o seringă. atent cu peretele interior al flaconului (nu injectați direct pe sau în pulbere). Dizolvarea conținutului se realizează prin rotație lentă (evitați spumarea prin suflare!). Soluția gata de utilizare poate prezenta o ușoară opalescență.
Soluția gata de utilizare poate fi, de asemenea, injectată conform schemei terapeutice intramuscular fără diluare suplimentară.
L-asparaginaza trebuie administrată ca monoterapie sau în terapie combinată până la sfârșitul ciclului terapeutic complet. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare dacă apar reacții adverse sau leziuni ale organelor care constituie o contraindicație a L-asparaginazei.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă (asparaginaza E. coli) sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
- Pacienții care au sau au prezentat anterior pancreatită în momentul terapiei (au fost observate cazuri de pancreatită acută hemoragică după administrarea asparaginazei).
- Sarcina și alăptarea. Pacienții cu vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă sau abstinență sexuală în timpul tratamentului și timp de 3 luni după aceea.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Următoarele situații care pun viața în pericol pot apărea în timpul tratamentului cu asparaginază:
- reacții anafilactice,
- afecțiuni hiperglicemice care pot fi tratate cu insulină,
- modificări ale coagulării care pot necesita înlocuirea cu plasmă proaspătă pentru a reduce riscul de sângerare,
- Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES).
Inspecții recomandate și măsuri de siguranță:
Dacă apar simptome alergice, întrerupeți imediat tratamentul. În funcție de severitatea stării clinice, este indicată administrarea de antihistaminice, cortizon sau stabilizatori circulatori. După conversia la un alt preparat de asparaginază, terapia poate fi continuată în majoritatea cazurilor.
Dacă apar tulburări de coagulare, trebuie aplicate măsurile descrise la punctul 4.8 (Tulburări de coagulare).
Nivelurile de electroliți, retenția renală, transaminazele, glucoza și proteinele serice trebuie monitorizate înainte de inițierea terapiei.
După administrarea de L-asparaginază, se recomandă monitorizarea inițială a numărului de sânge, a nivelului de electroliți, a substanțelor excretate predominant în urină, sânge și zahăr în urină, coagularea APTT, timpul de tromboplastină (TPT), antitrombina și dimerul D și numai după normalizare nivelurile sanguine de amilază și lipază, fosfatază alcalină, bilirubină, amoniac, trigliceride, colesterol și, dacă este necesar, VLDL, LDL.
Determinarea nivelurilor de asparaginază poate fi utilă pentru a exclude o scădere a eficacității sau hipersensibilității prin așa-numitele „Inactivare tăcută”. (vezi pct. 4.8, Reacții alergice).
Examinări suplimentare trebuie efectuate în funcție de evoluția clinică.
Hemogramele și examinările fizice trebuie efectuate în primul an după terminarea terapiei la intervale de 4 săptămâni, în al doilea și al treilea an trimestrial, apoi o dată la șase luni.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
L-asparaginaza poate crește toxicitatea altor medicamente prin afectarea funcției hepatice.
Tratamentul preliminar concomitent sau imediat cu vincristină poate crește toxicitatea acesteia, precum și riscul unei reacții anafilactice.
Administrarea concomitentă de corticosteroizi și L-asparaginază poate duce la modificări mai frecvente ale parametrilor de coagulare (de exemplu niveluri scăzute de fibrinogen și AT III).
Metotrexatul și citarabina pot interfera în moduri diferite: administrarea prealabilă a acestor agenți poate crește sinergic efectul L-asparaginazei. Administrarea ulterioară a acestor substanțe poate reduce antagonic efectul acesteia.
Utilizarea L-asparaginazei poate duce la fluctuații ale factorilor de coagulare. Acest lucru poate crește tendința de sângerare sau tromboză.
De aceea, trebuie administrată precauție la administrarea concomitentă de anticoagulante, cum ar fi cumarină, heparină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene.
Datorită situației generale, luând în considerare chimioterapia combinată cea mai frecvent utilizată, precum și boala de bază, vaccinarea actuală cu un vaccin viu crește riscul de infecții grave. Prin urmare, vaccinarea cu vaccin viu nu trebuie administrată mai devreme de 3 luni de la sfârșitul terapiei antileucemice complete.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Nu există rapoarte de caz de expunere la L-asparaginază în timpul sarcinii în care sa utilizat L-asparaginază în monoterapie. Rezultatul sarcinii după chimioterapie combinată, inclusiv L-asparaginaza, a fost raportat în 6 cazuri. Nu s-au observat malformații congenitale la 7 sugari (o pereche de gemeni), dar s-a observat hipoplazie de măduvă osoasă tranzitorie la doi sugari și s-au observat anomalii cromozomiale și un cromozom inelar la un sugar.
L-asparaginaza nu trebuie utilizată în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contracepție.
Nu se știe dacă L-asparaginaza este excretată în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman și datorită potențialului de reacții adverse grave, L-asparaginaza nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Nu sunt disponibile date despre efectul L-asparaginazei asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Chiar dacă recomandările de utilizare sunt respectate cu strictețe, acest medicament poate afecta reactivitatea pacientului într-o asemenea măsură încât capacitatea acestuia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje este afectată. Acest efect secundar este potențat de consumul de alcool.
4.8 Reacții adverse
În plus față de răspunsurile imunologice la administrarea de proteine străine, terapia cu L-asparaginază poate provoca tulburări în sistemele de organe care prezintă un grad ridicat de proteosinteză (în special ficatul și pancreasul). Deoarece L-asparaginaza este frecvent utilizată în terapia combinată, este adesea dificil de diferențiat de efectele secundare ale altor medicamente.
Reacțiile adverse sunt clasificate la rubricile de frecvență și gravitate descrescătoare, utilizând următoarea convenție:
- foarte frecvente (≥ 1/10),
- frecvente (≥ 1/100 până la 10 ani, supraponderalitate și sindrom Down.
Prin urmare, în timpul terapiei cu L-asparaginază este indicată monitorizarea regulată a urinei și a zahărului din sânge.
Diareea poate fi cauzată de tulburări ale funcției exocrine a pancreasului.
Au fost raportate cazuri izolate de hipotiroidism secundar tranzitoriu și scăderea globulinei care leagă tiroxina. În plus, a fost raportat hipoparatiroidism.
Tulburări de metabolism și nutriție
Ocazional, există o creștere independentă de doză a ureei din sânge și aproape întotdeauna o manifestare a dezechilibrului metabolic prerenal. Ocazional, pot apărea niveluri serice crescute de acid uric (hiperuricemie) și hiperamonemie.
Modificări ale grăsimilor din sânge (de exemplu, creșterea sau scăderea colesterolului, creșterea trigliceridelor, creșterea VLDL și scăderea LDL, creșterea activității lipoproteinelor lipazice) au fost de asemenea observate, dar în majoritatea cazurilor apar fără simptomatologie clinică și nu necesită nicio modificare a terapiei. Cu toate acestea, aceste modificări pot fi, de asemenea, legate de administrarea concomitentă de glucocorticoizi.
La niveluri extrem de ridicate (de exemplu, trigliceride> 2.000 mg/dl) este necesară o monitorizare foarte frecventă din cauza riscului crescut de pancreatită.
Infecții și infestări
Infecțiile pot apărea cu regimurile care conțin L-asparaginază. De multe ori nu este posibil să se determine dacă acestea sunt cauzate de L-asparaginază, boala de bază sau medicamente concomitente.
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Temperatura corporală ridicată poate apărea la 2 până la 5 ore după injectare, care în majoritatea cazurilor se rezolvă spontan. Au fost observate frecvent dureri (dureri articulare, dureri de spate și abdominale) asociate cu reacții alergice și pancreatită. În cazuri foarte rare, a fost observată febră mare (hiperpirexie) care pune viața în pericol.
Tulburări ale sistemului imunitar
Relativ des, anticorpii specifici se formează împotriva L-asparaginazei ca proteină străină, care, pe de o parte, poate provoca reacții alergice clinice, pe de altă parte, sunt capabili să inactiveze L-asparaginaza.
Reacțiile alergice sunt observate după administrarea L-asparaginazei în timpul ciclului terapeutic la 20 până la 35% dintre pacienți și se pot manifesta sub formă de eritem local, urticarie, durere la locul injectării. Șocul anafilactic și problemele respiratorii pot apărea până la 10%.
Probabilitatea reacțiilor de hipersensibilitate crește odată cu numărul de doze administrate. Cu toate acestea, în cazuri rare, pot apărea reacții alergice la prima administrare de asparaginază.
Anticorpii neutralizanți la L-asparaginază pot fi prezenți la unii pacienți în absența dovezilor clinice de hipersensibilitate. Cu toate acestea, acești anticorpi pot provoca o inactivare mai mult sau mai puțin rapidă și, astfel, eliminarea accelerată a L-asparaginazei („inactivarea silențioasă”). Prin urmare, măsurarea nivelului de L-asparaginază pare a fi adecvată. (pentru detalii vezi: Boos, J. și colab.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) sau, de asemenea, „Informații despre produs Medac Asparaginase Activity Test (MAAT))”.
Testarea intracutanată anterioară nu exclude reacțiile anafilactice.
Dacă apar semne ale unei reacții alergice, întrerupeți imediat tratamentul. În funcție de severitatea tabloului clinic, este indicată administrarea de antihistaminice, cortizon sau stabilizatori circulatori. După conversia la un alt preparat de asparaginază, terapia poate fi continuată în majoritatea cazurilor.
Tulburări hepatobiliare
Modificările numărului de ficat sunt foarte frecvente. Există, de asemenea, o creștere independentă de doză a fosfatazei alcaline și a transaminazelor serice, a LDH, a amoniacului (hiperamonemia) și a bilirubinei serice. Steatoza hepatică a fost observată foarte frecvent. În cazuri rare, au fost raportate colestază, icter, necroză a celulelor hepatice și insuficiență hepatică letală.
Scăderea sintezei proteinelor poate duce la scăderea nivelului proteinelor serice. Majoritatea pacienților prezintă scăderi independente de doză ale nivelurilor serice de albumină. Fracțiile α2 și β par a fi cele mai afectate, în timp ce fracția α1 rămâne neschimbată. Deoarece nivelurile de albumină serică sunt importante pentru legarea și transportul unor medicamente, nivelurile de albumină serică ar trebui monitorizate, mai ales atunci când se utilizează terapia combinată. Edemul poate apărea ca urmare a hipoalbuminemiei.
Nivelurile de amilază din sânge pot crește în timpul sau după terapia cu L-asparaginază. În aceste cazuri, L-asparaginaza nu trebuie administrată.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt obligați să raporteze orice reacție adversă suspectată la sistemul național de raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Nu există antidoturi specifice. Tratamentul este simptomatic și de susținere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatice, alte citostatice, codul ATC: L01XX02.
L-asparaginaza catalizează hidroliza L-asparaginei în acid L-aspartic și amoniac. Efectul inhibitor maxim este în faza G1 postmitotică.
Se consideră că mecanismul de acțiune al L-asparaginazei este o scădere a L-asparaginei prezente în celulele tumorale. După administrarea L-asparaginazei, aminoacidul L-asparagină, care este esențial pentru celulele tumorale, este din ce în ce mai degradat în acid L-aspartic și amoniac. Ca urmare, deficitul de asparagină oprește proteosinteza în aceste celule.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
L-asparaginaza ca proteină nu este absorbită de tractul gastro-intestinal, deci trebuie administrată intravenos sau intramuscular. Biodisponibilitatea după administrarea intramusculară într-un studiu clinic este estimată la aproximativ 45%.
Asparaginaza este distribuită în principal în spațiul intravascular, cu penetrare sau doar o penetrare minimă în bariera hematoencefalică. Prin urmare, epuizarea L-asparaginei cauzată de L-asparaginază apare în principal în spațiul intravascular. Deoarece acest lucru creează un gradient de concentrație între spațiul extra și intravascular, nivelurile de L-asparagină sunt, prin urmare, reduse și în spațiul extravascular, de ex. fluid cerebrospinal.
Metabolismul L-asparaginazei este necunoscut, dar este posibil să apară prin degradare în celulele sistemului reticulohistiocitar sau prin peptidaze prezente în plasmă.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al activității L-asparaginazei este independent de sex, vârstă, doză sau funcția renală sau hepatică. O analiză a timpului de înjumătățire plasmatică al Asparaginase medac într-un studiu clinic efectuat la 16 pacienți copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută de novo a relevat un timp de înjumătățire median terminal de aproximativ 19 ore (interval 12-27 ore).
5.3 Date preclinice de siguranță
Dovezile din datele publicate demonstrează potențialul mutagen, clastogen și carcinogen neglijabil al L-asparaginazei. S-a demonstrat că L-asparaginaza crește incidența malformațiilor (inclusiv a sistemului nervos central, a inimii și a scheletului) și a morții fetale la doze similare sau mai mari decât cele sugerate clinic (pe baza U/m²) la multe specii de animale, inclusiv șoareci ., șobolani și/sau iepuri.
Studiile non-clinice au arătat că L-aparaginaza este bine tolerată după administrarea intravenoasă, intraarterială, intramusculară, subcutanată și paravenă.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Acest medicament nu conține excipienți.