REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Baraclude 0,5 mg comprimate filmate
Baraclude 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Baraclude 0,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține 0,5 mg entecavir (sub formă de monohidrat).
Baraclude 1 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține 1 mg entecavir (sub formă de monohidrat).
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat de 0,5 mg conține lactoză 120,5 mg. Fiecare comprimat filmat de 1 mg conține 241 mg lactoză.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Baraclude 0,5 mg comprimate filmate
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, în formă de triunghi, marcate cu „BMS” pe o parte și „1611” pe cealaltă.
Baraclude 1 mg comprimate filmate
Tabletă roz, triunghiulară, gravată cu „BMS” pe o parte și „1612” pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Baraclude este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei cronice B (VHB) (vezi pct. 5.1) la adulți:
• cu boală hepatică compensată cu dovezi de replicare virală activă, niveluri persistente crescute ale alaninei aminotransferazei (ALT) și dovezi histologice de inflamație activă și/sau fibroză hepatică.
• cu boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4)
Atât în boala hepatică compensată, cât și în cea descompensată, această indicație se bazează pe datele din studiile clinice efectuate la pacienți naivi cu nucleozide cu infecție cu HBeAg-pozitiv și HBeAg-negativ. Pentru pacienții cu hepatită B refractară la lamivudină, vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1.
Exacerbări după întreruperea tratamentului: Exacerbări acute ale hepatitei au fost raportate la pacienții care au întrerupt tratamentul cu hepatită B, inclusiv terapia cu entecavir (vezi pct. 4.4). În studiile efectuate la pacienți care nu au primit nucleozide, creșteri ale ALT (> 10 ori LSN și> de 2 ori valoarea inițială [valoarea inițială minimă sau ultima măsurare la sfârșitul intervalului de dozare]) au apărut la 6% dintre pacienții tratați cu entecavir și% dintre pacienți tratat cu lamivudină. La pacienții tratați cu entecavir fără terapie nucleozidică prealabilă, timpul mediu până la apariția creșterilor ALT a fost de 23-24 săptămâni, iar creșterile ALT de 86% (24/28) au apărut la pacienții cu AgHBe-negativi. În studiile efectuate la pacienți refractari la lamivudină, în care s-a observat doar un număr limitat de pacienți, creșteri ale ALT au apărut la 11% dintre pacienții tratați cu entecavir în timpul urmăririi post-tratament și nu au apărut la pacienții tratați cu lamivudină.
În studiile clinice, tratamentul cu entecavir a fost întrerupt atunci când pacienții au obținut un răspuns predefinit. Dacă tratamentul este întrerupt indiferent de răspunsul la tratament, incidența creșterilor brute ale ALT după tratament poate fi mai mare.
d. Populația pediatrică
Siguranța entecavirului la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 2 și 10 ori LSN și> de 2 ori valorile bazale, iar 1% dintre pacienți au avut creșteri ale ALT> 2 ori valorile bazale cu bilirubină totală> 2 ori LSN și> 2 ori valorile bazale ale ULN. Nivelurile de albumină de 3 ori valorile bazale în 10% și trombocitele 65 de ani).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt obligați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Experiența cu supradozaj cu entecavir raportată la pacienți este limitată. Subiecții sănătoși care au primit până la 20 mg/zi timp de 14 zile și doze unice de până la 40 mg nu au prezentat reacții adverse neașteptate. Dacă apare un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a detecta semne de toxicitate și, dacă este necesar, trebuie instituit un tratament standard de susținere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori ai nucleozidelor și nucleotidelor revers transcriptazei
Codul ATC: J05AF10
Mecanism de acțiune: entecavirul, un analog nucleozidic al guanozinei cu activitate anti-HBV polimerază, este fosforilat eficient la forma activă trifosfat (TP), care are un timp de înjumătățire intracelulară de 15 ore. Prin competiție cu substratul natural deoxiguanozină TP, entecavir-TP inhibă funcțional 3 activități polimerazice virale: (1) amorsarea polimerazei VHB, (2) transcrierea inversă a catenei negative a ADN din ARN mediator pregenomic și (3) sinteza catenă HBV pozitivă.ADN. Ki (constanta de inhibare) a entecavir-TP pentru ADN polimeraza HBV este de 0,0012 μM. Entecavir-TP este un inhibitor slab al ADN polimerazelor celulare α, β și δ cu valori Ki de 18 până la 40 μM. În plus, expunerile ridicate la entecavir nu au avut efecte adverse semnificative asupra sintezei ADN-ului polimerazei mitocondriale în celulele HepG2 (Ki> 160 μM).
Activitate antivirală: entecavirul a inhibat sinteza ADN-ului VHB (reducere de 50%, EC50) la o concentrație de 0,004 μmol/l în celulele HepG2 umane transfectate cu VHB de tip sălbatic. Media EC50 a entecavirului împotriva HBV rezistent la LVD (rtL180M și rtM204V) a fost de 0,026 μmol/l (interval 0,010 - 0,059 μmol/l). Virușii recombinați care codifică substituții care determină rezistență la adefovir fie la rtN236T, fie la rtA181V au rămas complet sensibili la entecavir.
Analiza activității inhibitoare a entecavirului împotriva unui grup de izolate HIV-1 de laborator și clinice, utilizând tipuri de celule și condiții de testare, a dat valori EC50 cuprinse între 0,026 și> 10 umol/L; s-a înregistrat o valoare EC50 mai mică atunci când au fost utilizate niveluri reduse de virus în test. În cultura celulară, entecavir selectat pentru substituția M184I la concentrații micromolare a confirmat presiunea inhibitorie la concentrații mari de entecavir. Variantele HIV care conțin substituția M184V au arătat pierderea susceptibilității la entecavir (vezi pct. 4.4).
În testele combinate cu VHB în cultura celulară, abacavir, didanozină, lamivudină, stavudină, tenofovir sau zidovudină nu au antagonizat activitatea anti-VHB a entecavirului pe o gamă largă de concentrații. În testele antivirale HIV, entecavirul la concentrații micromolare nu a antagonizat activitatea anti-HIV în cultura celulară a acestor șase INRT sau emtricitabină.
Rezistența în cultura celulară: În comparație cu HBV de tip sălbatic, virusurile rezistente la LVD care conțin substituții de transcriptază inversă rtM204V și rtL180M prezintă o sensibilitate redusă de 8 ori la entecavir. Incorporarea de aminoacizi ETVr suplimentari care provoacă modificări în rtT184, rtS202 sau rtM250 reduce susceptibilitatea la entecavir în cultura celulară. Substituțiile găsite în izolatele clinice (rtT184A, C, F, G, I, L, M sau S; rtS202 C, G sau I și/sau rtM250I, L sau V) au dus la o scădere de 16 până la 741 de ori a susceptibilității la entecavir în comparație cu virusul de tip sălbatic. Tulpinile rezistente la lamivudină care conțin rtL180M plus rtM204V în combinație cu substituția aminoacidului rtA181C au dus la reduceri de 16 până la 122 de ori ale sensibilității fenotipurilor la entecavir. Substituțiile ETVr la reziduurile rtT184, rtS202 și rtM250 singure au doar un efect modest asupra sensibilității la entecavir și nu au fost observate în absența substituțiilor LVDr în mai mult de 1000 de probe de secvență de pacienți. Rezistența este mediată de legarea redusă a inhibitorului la transcriptaza inversă a VHB modificată, iar VHB rezistent prezintă capacitate redusă de replicare în cultura celulară.
Experiență clinică: Demonstrația beneficiului se bazează pe răspunsuri histologice, virologice, biochimice și serologice după 48 de săptămâni de tratament în studii clinice controlate activ la 1.633 adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitei B, dovezi ale replicării virale și boli hepatice compensate. Siguranța și eficacitatea entecavirului au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu clinic controlat activ la 191 de pacienți infectați cu VHB cu boală hepatică decompensată și într-un studiu clinic la 68 de pacienți co-infectați atât cu VHB cât și cu HIV.
În studiile efectuate la pacienți cu boală hepatică compensată, îmbunătățirea histologică a fost definită ca o scădere ≥ 2 puncte față de valoarea inițială a scorului de inflamație necrotică Knodell fără a agrava scorul de fibroză Knodell. Răspunsurile la pacienții care aveau un scor de fibroză bazală de 4 (ciroză) în scorul Knodell au fost comparabile cu răspunsurile generale în toate măsurile de eficacitate (toți pacienții au compensat boala hepatică). Un scor mare al indicelui de inflamație a necrozei Knodell la momentul inițial (> 10) a fost asociat cu o îmbunătățire histologică mai mare la pacienții fără tratament anterior cu nucleozide. Nivelurile ALT bazale ≥ 2 ori ULN și HBV ADN bazal hodnotip 9,0 log10 copii/ml au fost asociate cu un răspuns virologic mai ridicat (săptămâna 48, ADN HBV 6-12 ani și> 12 până la 80