REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
IBRANCE 75 mg capsule
IBRANCE 100 mg capsule
IBRANCE 125 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
IBRANCE 75 mg capsule
Fiecare capsulă conține 75 mg de palbociclib.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conține 56 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
IBRANCE 100 mg capsule
Fiecare capsulă conține 100 mg de palbociclib.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conține 74 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
IBRANCE 125 mg capsule
Fiecare capsulă conține palbociclib 125 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conține 93 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
IBRANCE 75 mg capsule
Capsulă dură opacă cu corp portocaliu deschis (alb imprimat cu „PBC 75”) și capac portocaliu deschis (alb imprimat cu „Pfizer”). Lungimea capsulei este de 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE 100 mg capsule
Capsulă dură opacă cu corp portocaliu deschis (alb imprimat cu „PBC 100”) și capac caramel (alb imprimat cu „Pfizer”). Lungimea capsulei este de 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE 125 mg capsule
Capsulă dură opacă cu corp caramel (alb imprimat cu „PBC 125”) și capac caramel (alb imprimat cu „Pfizer”). Lungimea capsulei este de 21,7 ± 0,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
IBRANCE este indicat pentru tratamentul cancerului de sân local avansat sau metastatic, care este pozitiv pentru receptorii hormonali (HR) și negativ pentru receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2):
- în combinație cu un inhibitor de aromatază,
- în asociere cu fulvestrant la femeile care au primit anterior tratament endocrin (vezi pct. 5.1).
La femeile pre- sau perimenopauzale, terapia endocrină trebuie combinată cu un agonist al hormonului care eliberează hormonul luteinizant (LHRH).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu IBRANCE trebuie început și supravegheat de un medic cu experiență în administrarea de medicamente anticanceroase.
Doza recomandată este de 125 mg palbociclib o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmată de 7 zile fără tratament (Schema 3/1), pentru a finaliza ciclul complet de 28 de zile. Tratamentul IBRANCE trebuie continuat atât timp cât pacientul prezintă un beneficiu clinic sau o toxicitate inacceptabilă.
Când se administrează concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg administrată pe cale orală o dată pe zi continuu pentru un ciclu de 28 de zile. A se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru letrozol. Tratamentul pentru femeile/perimenopauză cu combinația de palbociclib plus letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist LHRH (vezi pct. 4.4).
Când se administrează concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg administrată intramuscular în zilele 1, 15 și 29 și apoi lunar. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fulvestrant. Femeile pre/perimenopauzale trebuie tratate cu un agonist LHRH înainte și în timpul tratamentului cu palbociclib plus fulvestrant în conformitate cu practica clinică locală.
Pacienții trebuie instruiți să își ia doza aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Dacă pacientul se întoarce sau ratează o doză, nu trebuie să ia doza suplimentară în acea zi. Următoarea doză prescrisă trebuie luată la ora obișnuită.
Se recomandă ajustarea dozelor de IBRANCE în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală.
Tratamentul unor reacții adverse poate necesita întreruperi temporare/întârzieri ale dozelor și/sau reduceri ale dozelor sau întreruperea definitivă a tratamentului, așa cum este indicat în schemele de reducere a dozei din tabelele 1, 2 și 3 (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Tabelul 1. Ajustările dozei recomandate pentru IBRANCE în ceea ce privește reacțiile adverse
Nivelul dozei
Lot
Prima reducere a dozei
A doua reducere a dozei
* Dacă este necesară o reducere suplimentară a dozei sub 75 mg/zi, întrerupeți tratamentul.
Numărul total de sânge trebuie monitorizat înainte de inițierea tratamentului IBRANCE și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 a primelor 2 cicluri și după cum este indicat clinic.
Pentru administrarea de palbociclib sunt recomandate numărul absolut de neutrofile (ANC) ≥ 1.000/mm 3 și numărul de trombocite ≥ 50.000/mm 3. .
Tabelul 2. Ajustările dozelor și gestionarea tratamentului IBRANCE - toxicitate hematologică
Diplomă conform CTCAE
Ajustările lotului
Gradul 1 sau 2
Nu este necesară ajustarea dozei.
Ziua 1 a ciclului:
Întrerupeți IBRANCE, repetați numărul total de sânge în decurs de o săptămână. Când îmbunătățiți gradul ≤ 2, începeți un alt ciclu cu aceeași doză.
Ziua 14 a primelor 2 cicluri:
Continuați să administrați IBRANCE la doza actuală până la sfârșitul ciclului. În ziua 21, repetați numărul total de sânge.
Luați în considerare reducerea dozei în cazurile de recuperare prelungită (> 1 săptămână) de la neutropenia de gradul 3 sau recurența neutropeniei de gradul 3 în ciclurile următoare.
ANC grad 3 b (3) + temperatură ≥ 38,5 ºC și/sau infecție
Întrerupeți IBRANCE până la îmbunătățirea la gradul ≤ 2. Continuați administrarea cu următoarea doză mai mică.
Întrerupeți IBRANCE până la îmbunătățirea la gradul ≤ 2. Continuați administrarea cu următoarea doză mai mică.
Diplome conform CTCAE 4.0
ANC = număr absolut de neutrofile; CTCAE = Criterii generale pentru terminologia evenimentelor adverse;
LLN = limita inferioară a standardului
A. Tabelul se aplică tuturor reacțiilor adverse hematologice, cu excepția limfopeniei (cu excepția cazului în care este asociată cu evenimente clinice, de exemplu infecții oportuniste).
b. ANC: Nivelul 1: ANC 3; Nivelul 2: ANC 1.000 - 3; Nivelul 3: ANC 500 - 3; Nivelul 4: ANC 3 .
Tabelul 3. Ajustările dozei și gestionarea tratamentului IBRANCE - toxicitate non-hematologică
Diplomă conform CTCAE
Ajustările lotului
Gradul 1 sau 2
Nu este necesară ajustarea dozei.
Toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (dacă persistă în ciuda tratamentului medical)
Întrerupeți administrarea până când simptomele se ameliorează pentru:
• Grad ≤ 2 (cu excepția cazului în care se anticipează un risc de siguranță pentru pacient). Continuați administrarea cu următoarea doză mai mică.
Diplome conform CTCAE 4.0
CTCAE = Criterii generale pentru terminologia evenimentelor adverse
Nu este necesară ajustarea dozei de IBRANCE la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ 1 × limita superioară a [LSN] normală și aspartat aminotransferază [AST]> 1 × LSN sau bilirubină totală> 1,0 până la 1,5 × LSN și orice nivel AST), nu există ajustarea dozei de IBRANCE este necesară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (bilirubină totală> 1,5 × LSN și orice nivel AST), nu sunt disponibile date suficiente pentru a oferi recomandări de ajustare a dozei. Administrați IBRANCE la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă numai după o analiză atentă a beneficiilor și riscurilor potențiale și o monitorizare atentă a semnelor de toxicitate (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de IBRANCE (clearance-ul creatininei [CrCl] ≥ 30 ml/min) la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. În ceea ce privește pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl și
Toate clasele
n (%)
Nivelul 3
n (%)
Nivelul 4
n (%)
Infecții și infestări
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
Tulburări de metabolism și nutriție
Scăderea apetitului
Tulburări ale sistemului nervos
Tulburări oculare
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Tulburări gastrointestinale
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Examinări
Nivel ALT crescut
Niveluri AST ridicate
ALT = alanină aminotransferază; AST = aspartat aminotransferază; N/n = numărul de pacienți; N/A = nu se aplică
A. Numele preferate sunt listate conform MedDRA 17.1.
b. Infecțiile includ toți termenii preferați care fac parte din clasa sistemelor de organe Infecții și infecții.
c. Neutropenia include următorii termeni preferați: neutropenie, scăderea numărului de neutrofile.
d. Leucopenia include următorii termeni preferați: leucopenie, scăderea numărului de celule albe din sânge.
e. Anemia include următorii termeni preferați: anemie, scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
f. Trombocitopenia include următorii termeni preferați: trombocitopenie, scăderea numărului de trombocite.
g. Stomatita include următorii termeni preferați: stomatită aftoasă, chelită, glossită, glossodinia, ulcerație bucală, mucozită, durere la nivelul gurii, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, stomatită.
h. Erupția include următorii termeni preferați: erupție cutanată, erupție maculo-papulară, urticarie, eritem erupție cutanată, erupție papulară, dermatită, dermatită acneiformă, erupție cutanată toxică.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
În general, neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 703 (80,6%) pacienți cărora li s-a administrat IBRANCE independent de combinație, cu neutropenia de gradul 3 raportată la 482 (55,3%) pacienți și neutropenia de gradul 4 raportată la 88 (10,1%) pacienți. 4).
În 3 studii clinice randomizate, timpul mediu până la primul episod al oricărui grad de neutropenie a fost de 15 zile (13-317), iar durata mediană a gradului ≥ 3 de neutropenie a fost de 7 zile.
Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat palbociclib în asociere cu fulvestrant și la 2,1% dintre pacienții care au primit palbociclib în asociere cu letrozol.
Neutropenia febrilă a fost raportată la aproximativ 2% dintre pacienții expuși la IBRANCE în generalul clinic.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj cu palbociclib, pot apărea atât toxicitate gastrointestinală (de exemplu greață, vărsături), cât și hematologică (de exemplu, neutropenie) și poate fi necesară îngrijire generală de susținere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazei, codul ATC: L01XE33.
Palbociclibul este un inhibitor reversibil foarte selectiv al kinazelor dependente de ciclină (CDK) 4 și 6. Ciclina D1 și CDK4/6 sunt implicate în mai multe căi de semnalizare care duc la proliferarea celulară.
Prin inhibarea CDK4/6, palbociclibul reduce proliferarea celulară prin blocarea progresiei celulei de la faza G1 la faza S a ciclului celular. Testarea palbociclibului pe un panou de linii celulare de cancer de sân profilat molecular a relevat o activitate ridicată împotriva cancerului de sân luminal, în special a cancerului de sân ER-pozitiv. În liniile celulare testate, o scădere a retinoblastomului (RB) a fost asociată cu o scădere a activității palbociclibului. Datele clinice disponibile sunt furnizate în secțiunea privind eficacitatea și siguranța clinică (vezi pct. 5.1). Analizele mecaniciste au arătat că combinația de palbociclib cu preparate antiestrogen a crescut reactivarea Rb prin inhibarea fosforilării Rb, ducând la scăderea semnalizării E2F și stoparea creșterii. Studiile in vivo folosind un model de xenogrefă de carcinom mamar ER-pozitiv derivat de pacient (HBCx-34) au arătat că combinația de palbociclib și letrozol a crescut și mai mult inhibarea fosforilării Rb, semnalizarea ulterioară și creșterea tumorii dependente de doză. Studiile sunt în desfășurare pentru a investiga importanța expresiei Rb asupra activității palbociclibului pe probe de tumori proaspete.
Efectul palbociclibului asupra intervalului QT corectat pentru ritmul cardiac (QTc) a fost evaluat utilizând o modificare a timpului în electrocardiograma (ECG) față de valoarea inițială la 77 de pacienți cu cancer de sân. Limita superioară a IC unilateral de 95% pentru creșterea medie față de valoarea inițială în QTc în toate punctele de timp la concentrațiile la starea de echilibru a dozei recomandate de 125 mg pe zi (Schema 3/1) a fost mai mică de 8 milisecunde. Pe baza acestor date, nu s-a observat niciun efect relevant al palbociclib asupra QT la doza recomandată.
Eficacitate și siguranță clinică
Studiu clinic randomizat de fază 3 cu PALOMA-2: IBRANCE în combinație cu letrozol
Eficacitatea palbociclibului în asociere cu letrozol versus letrozol plus placebo a fost evaluată într-un studiu clinic internațional randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, în grup paralel, la femei cu cancer de sân ER-pozitiv, HER2-negativ local avansat nepotrivit pentru rezecție cu radioterapie sau radioterapie.cancer intenționat sau metastatic de sân care nu au fost supuși tratamentului sistemic anterior pentru boala lor avansată.
Un total de 666 de femei în postmenopauză au fost randomizate 2: 1 la palbociclib plus letrozol sau placebo plus letrozol braț. Au fost stratificate în funcție de localizarea bolii (visceral versus non-visceral), intervalul fără boală de la sfârșitul tratamentului (neo) adjuvant până la reapariția bolii (incidența de novo a metastazelor versus versus 12 luni versus> 12 luni) și după tipul de tratament anterior (neo) terapie anticancerigenă (tratament hormonal anterior comparativ cu orice tratament hormonal anterior). Pacienții cu răspândire avansată, simptomatică, viscerală a metastazelor care prezentau risc de complicații care pun viața pe termen scurt (inclusiv pacienți cu revărsări masive necontrolate [pleurală, pericardică, peritoneală], limfangită pulmonară și cu peste 50% insuficiență hepatică) au fost neeligibil pentru includere.studiu.
Pacienții au continuat să primească tratamentul asociat până când a existat o progresie obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragerea consimțământului, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi. Transferul de la un braț de tratament la altul nu a fost permis.
Distribuția pacienților în funcție de parametrii demografici de bază și de caracteristicile prognostice între brațele palbociclib plus letrozol și placebo plus letrozol a fost echilibrată. Vârsta medie a pacienților înrolați în acest studiu clinic a fost de 62 de ani (interval 28-89), 48,3% dintre pacienți au primit chimioterapie și 56,3% au primit tratament antihormonal ca terapie (neo) adjuvantă înainte de diagnosticarea cancerului de sân avansat, cu 37,2% .% dintre pacienți nu au primit niciun tratament sistemic anterior în percepția (neo) adjuvantă. Majoritatea pacienților (97,4%) aveau boală metastatică la intrarea în studiu, 23,6% aveau doar afectare osoasă și 49,2% aveau afectare viscerală.
Obiectivul principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), așa cum a fost evaluat de investigator, așa cum a fost evaluat de criteriile RECIST (Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide) v1.1. Obiectivele secundare de eficacitate au inclus răspunsul obiectiv (OR), evaluarea beneficiilor clinice (CBR), siguranța și schimbarea calității vieții (QoL).
Studiul clinic și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP. Raportul de risc observat (HR) a fost de 0,576 (interval de încredere de 95% [IC]: 0,46; 0,72) în favoarea palbociclibului cu letrozol, cu o valoare p unilaterală de 14 C] palbociclib la om, conform logului stratificat testul de rang. a implicat principalele căi metabolice primare ale palbociclibului cu oxidare și sulfonare, acilarea și glucuronidarea contribuind ca căi minore. Palbociclib a fost principala entitate derivată din medicamente care circulă în plasmă.
Majoritatea materialului a fost excretat sub formă de metaboliți. În materiile fecale, componenta principală legată de medicament a fost un conjugat de acid sulfamic cu palbociclib, reprezentând 25,8% din doza administrată. Studiile in vitro cu hepatocite umane, citosolice hepatice și fracțiuni S9 și sulfotransferaze recombinante (SULT) au arătat că CYP3A și SULT2A1 sunt implicate în special în metabolismul palbociclibului.
La pacienții cu cancer de sân avansat după administrare orală, clearance-ul aparent mediu geometric (CL/F) al palbociclib a fost de 63 l/h, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 28,8 ore. La 6 subiecți bărbați sănătoși cărora li s-a administrat o doză orală unică de [14 C] palbociclib, s-a obținut o mediană de 92% din doza radioactivă totală administrată după 15 zile. Calea principală de excreție a fost fecalele (74% din doză) și 17% din doză a fost recuperată din urină. Excreția palbociclibului nemodificat în fecale și urină a fost de 2%, respectiv 2%. 7% din doza administrată.
In vitro, palbociclibul nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6 la concentrații relevante clinic și nu induce CYP1A2, 2B6, 2C8 și 3A4.
Evaluările in vitro indică faptul că palbociclibul are un potențial redus de a inhiba activitatea transportorilor de anioni organici (OAT) 1, OAT3, a transportorilor de cationi organici (OCT) 2, a polipeptidelor de transport de anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3 și a pompelor de sare biliară la concentrații relevante clinic. . (BSEP).
Vârsta, sexul și greutatea corporală
Pe baza unei analize farmacocinetice la 183 de pacienți cu cancer (50 de bărbați și 133 de femei cu vârsta cuprinsă între 22 și 89 de ani, greutatea corporală de la 38 la 123 kg), sexul nu are niciun efect asupra expunerii la palbociclib, iar vârsta și greutatea corporală nu au efect clinic relevant asupra palbociclibului. expunerea la palbociclib.
Farmacocinetica palbociclibului nu a fost evaluată la pacienții cu vârsta ≤ 18 ani.
Insuficiență hepatică
Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale care a inclus 183 de pacienți cu cancer, în care 40 de pacienți au avut insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSN și AST> LSN sau bilirubină totală> 1,0 - 1,5 × LSN și orice nivel AST), nicio insuficiență hepatică ușoară nu are efect la expunerea la palbociclib. Farmacocinetica palbociclibului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (bilirubină totală> 1,5 × LSN și orice nivel AST).
Insuficiență renală
Pe baza unei analize farmacocinetice a populației care a inclus 183 de pacienți cu cancer, unde 73 de pacienți au avut insuficiență renală ușoară (60 ml/min ≤ CrCl Contact Termeni și condiții Ajutor Feedback Confidențialitate Cookie-uri