REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Janumet 50 mg/850 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține sitagliptin fosfat monohidrat echivalent cu 50 mg sitagliptin și 850 mg clorhidrat de metformină.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat, roz, în formă de capsulă, marcat cu „515” pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2:
Janumet este indicat ca un adjuvant la dietă și exerciții fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doza maximă tolerată de metformină singură sau la pacienții deja tratați cu o combinație de sitagliptin și metformină.
Janumet este indicat în asociere cu o sulfoniluree (adică o terapie combinată triplă) ca adjuvant la dietă și exerciții fizice la pacienții insuficient controlați de doza maximă tolerată de metformină și o sulfoniluree.
Janumet este indicat ca o terapie combinată triplă cu un agonist gamma (PPARγ) (adică tiazolidinedionă) al receptorului activat cu proliferatorul peroxizomului ca adjuvant la dietă și exerciții la pacienții insuficient controlați de doza maximă tolerată de metformină și un agonist PPARγ.
Janumet este, de asemenea, indicat ca terapie adjuvantă pentru insulină (adică terapie cu combinație triplă) ca adjuvant pentru dietă și exerciții fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții a căror doză stabilă de insulină și metformină singură nu oferă un control glicemic adecvat.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza de tratament antihiperglicemic cu Janumet trebuie individualizată pe baza schemei curente, eficacității și tolerabilității pacientului, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.
Adulți cu funcție renală normală (GFR ≥ 90 ml/min)
La pacienții care nu au fost controlați în mod adecvat cu doza maximă tolerată de monoterapie cu metformină
La pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat numai cu metformină, doza uzuală inițială trebuie să fie de 50 mg de sitagliptin de două ori pe zi (doza totală zilnică de 100 mg) plus doza de metformină pe care pacientul o ia deja.
La pacienții care trec de la administrarea concomitentă de sitagliptin și metformin
La pacienții care trec de la administrarea concomitentă de sitagliptin și metformin, Janumet trebuie inițiat la doza de sitagliptin și metformin pe care o iau deja pacienții.
La pacienții insuficient controlați cu terapie cu dublă combinație cu durata maximă tolerată doză de metformină și o sulfoniluree
Doza trebuie să fie de 50 mg sitagliptin de două ori pe zi (doză zilnică totală 100 mg) și metformină la o doză similară cu cea utilizată până în prezent. Când Janumet este utilizat în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
La pacienții insuficient controlați cu terapie cu dublă combinație cu durata maximă tolerată doza de metformin și PPARγ agonaceeași
Doza trebuie să fie de 50 mg sitagliptin de două ori pe zi (doză zilnică totală 100 mg) și metformină la o doză similară cu cea utilizată până în prezent.
La pacienții insuficient controlați prin terapia combinată cu insulină dublă și terapia cu insulină maximă doza tolerată de metformină
Doza trebuie să fie de 50 mg sitagliptin de două ori pe zi (doză zilnică totală 100 mg) și metformină la o doză similară cu cea utilizată până în prezent. Când Janumet este utilizat în asociere cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Datorită diferitelor doze de metformină, Janumet este furnizat în concentrații de 50 mg sitagliptină și 850 mg clorhidrat de metformină sau 1.000 mg clorhidrat de metformină.
Toți pacienții trebuie să-și continue dieta recomandată cu o distribuție adecvată a aportului de carbohidrați pe parcursul zilei.
Grupuri speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară [GFR] ≥ 60 ml/min). RFG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin o dată pe an după aceea. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de ex. la fiecare 3-6 luni.
Doza zilnică maximă de metformină trebuie împărțită în mod optim în 2-3 doze zilnice. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu GFR 5 mmol/l) și creșterea decalajului anionic și a raportului lactat/piruvat.
RFG trebuie evaluat înainte și în mod regulat după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.2). Janumet este contraindicat la pacienții cu GFR cu 0,5% mai mare la pacienții care iau sitagliptin decât la pacienții care iau grupul de control).
Simptomele gastrointestinale au fost raportate foarte frecvent în studiile clinice și în timpul utilizării metforminei după punerea pe piață. Simptomele gastro-intestinale, cum ar fi greața, vărsăturile, diareea, durerile abdominale și pierderea poftei de mâncare sunt cele mai frecvente la începutul tratamentului și, în majoritatea cazurilor, se rezolvă spontan. Alte efecte secundare asociate cu metformina includ gustul metalic (frecvent); acidoză lactică, insuficiență hepatică, hepatită, urticarie, eritem și prurit (foarte rar). Tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu scăderea absorbției vitaminei B12, care poate duce foarte rar la un deficit de vitamina B12 semnificativ clinic (de exemplu, anemie megaloblastică). Categoriile de frecvență se bazează pe informațiile disponibile în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină disponibile în UE.
Studiu de siguranță cardiovasculară TECOS
Testul de evaluare a rezultatelor cardiovasculare cu Sitagliptin (TECOS) a inclus 7.332 pacienți tratați cu sitagliptin, 100 mg pe zi (sau 50 mg pe zi dacă eGFR inițială a fost ≥ 30 și 9) și nu există experiență clinică. Deoarece sitagliptin este excretat în principal de rinichi, insuficiența hepatică severă nu este de așteptat să afecteze farmacocinetica sitagliptinului.
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Pe baza analizei farmacocinetice a datelor populației I. și II. faza nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii sitagliptinului. Subiecții vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 și 80 de ani) au avut concentrații plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19% mai mari comparativ cu subiecții mai tineri.
Nu s-au efectuat studii cu sitagliptin la copii și adolescenți.
Alte caracteristici ale pacienților
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex, rasă sau indicele de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinei pe baza unei analize compozite a datelor farmacocinetice de fază I și a unei analize a datelor farmacocinetice ale populației I și II. fază.
După o doză orală de metformină, Tmax este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de 500 mg metformină la subiecții sănătoși este de aproximativ 50-60%. După doza orală, 20-30% din fracția neabsorbită a fost excretată în fecale.
După administrarea orală, absorbția metforminei este saturabilă și incompletă. Farmacocinetica absorbției metforminei este de așteptat să fie neliniară. La dozele și schemele de dozare uzuale de metformină, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 24-48 de ore și sunt de obicei mai mici de 1/g/ml. În studiile clinice controlate, nivelurile plasmatice maxime (Cmax) ale metforminei nu au depășit 5 µg/ml, chiar și la doze maxime.
Alimentele reduc întinderea și încetinesc ușor absorbția metforminei. După administrarea dozei de 850 mg, s-a observat o concentrație plasmatică maximă cu 40% mai mică, o scădere cu 25% a ASC și o prelungire a timpului până la concentrația plasmatică maximă cu 35 de minute. Semnificația clinică a acestei scăderi este necunoscută.
Legarea proteinelor plasmatice este neglijabilă. Metformina pătrunde în eritrocite. Concentrația maximă în sânge este mai mică decât concentrația maximă în plasmă și apare aproximativ în același timp. Celulele roșii din sânge reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuție. Vd-ul mediu a variat între 63-276 l.
Metformina este excretată nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliți la om.
Clearance-ul renal al metforminei este> 400 ml/min, indicând faptul că metformina este eliminată prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După o doză orală, este evidentă o perioadă de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6,5 ore. În cazul insuficienței renale, clearance-ul renal este redus proporțional cu clearance-ul creatininei și, prin urmare, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit, ducând la creșterea nivelului plasmatic de metformin.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu s-au efectuat studii pe animale cu Janumet.
În studiile de 16 săptămâni în care câinii au fost tratați fie cu metformină singură, fie cu o combinație de metformină și sitagliptin, nu a fost observată nicio toxicitate suplimentară a acestei combinații. Nu s-a observat niciun nivel de efect advers observat (NOEL) în aceste studii la expuneri la sitagliptină de aproximativ 6 ori mai mari decât expunerea la om și la metformină de aproximativ 2,5 ori mai mari decât expunerea la om.
Următoarele date sunt rezultatele studiilor efectuate cu sitagliptin în monoterapie sau metformin în monoterapie.
La rozătoare, toxicitatea renală și hepatică a fost observată la valori ale expunerii sistemice de 58 de ori mai mari decât nivelul expunerii umane, cel mai înalt nivel ineficient fiind observat la 19 ori nivelul expunerii umane. La expuneri de 67 de ori mai mari decât nivelurile de expunere clinică, s-au observat anomalii incisive la șobolani, cel mai înalt nivel ineficient pentru această constatare fiind de 58 de ori mai mare pe baza unui studiu de 14 zile pe șobolani. Semnificația acestor descoperiri pentru oameni este necunoscută. Simptome fizice tranzitorii legate de tratament, dintre care unele au indicat toxicitate nervoasă, de ex. respirație cu gura deschisă, salivație, vărsături cu spumă albă, ataxie, frisoane, activitate scăzută și/sau postură încordată au fost observate la câini la niveluri de expunere de aproximativ 23 de ori mai mari decât expunerea clinică. În plus, degenerescența musculară scheletică foarte ușoară până la moderată a fost observată histologic la doze rezultând expuneri sistemice de aproximativ 23 de ori mai mari decât nivelul expunerii umane. S-a constatat că cel mai înalt nivel ineficient pentru aceste descoperiri a fost de 6 ori mai mare decât nivelul de expunere clinică.
Sitagliptin nu s-a dovedit a fi genotoxic în studiile preclinice. Sitagliptin nu a fost cancerigen la șoareci. La șobolani, a existat o incidență crescută a adenoamelor și carcinoamelor hepatice la niveluri de expunere sistemică de 58 de ori mai mari decât nivelul de expunere la om. Deoarece s-a constatat că hepatotoxicitatea se corelează cu inducerea neoplaziei hepatice la șobolani, această incidență crescută a tumorilor hepatice la șobolani s-a datorat probabil toxicității hepatice cronice la această doză mare. Datorită marjei ridicate de siguranță (de 19 ori la cel mai înalt nivel ineficient), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate semnificative la om.
Nu au fost observate efecte legate de tratament asupra fertilității la șobolanii masculi și femele cărora li s-a administrat sitagliptin înainte și în timpul împerecherii.
Într-un studiu de dezvoltare pre/postnatal la șobolani, nu au fost observate efecte adverse ale sitagliptinului.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere au arătat o creștere legată de tratament a incidenței malformațiilor coastei fetale (coaste lipsă, hipoplazice și ondulate) la descendenții șobolanilor expuși la niveluri de expunere sistemică mai mari de 29 de ori față de nivelurile de expunere la om. S-a observat toxicitate la sarcină la iepuri la peste 29 de ori nivelurile de expunere la om. Datorită marjei ridicate de siguranță, aceste constatări nu indică un risc semnificativ pentru reproducerea umană. Sitagliptin este în mare parte excretat în laptele șobolanilor care alăptează (raport lapte/plasmă: 4: 1).
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen și toxicitate pentru metformină.