REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Myfenax 250 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține 250 mg de micofenolat de mofetil. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă dură (capsulă)
Capsulă: Miezul este opac caramel, în relief „250” axial cu cerneală neagră. Coperta este albastru deschis opac, imprimată „M” axial cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Myfenax este indicat în asociere cu ciclosporină și corticosteroizi pentru prevenirea respingerii acute a transplantului la pacienți după transplant alogen de rinichi, inimă sau ficat.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Myfenax trebuie început și efectuat de un specialist calificat în transplanturi de organe.
A se utiliza după transplantul de rinichi
O doză orală de Myfenax trebuie administrată în termen de 72 de ore de la transplant. Doza recomandată pentru pacienții cu transplant renal este de 1,0 g de două ori pe zi (2 g doză zilnică).
Populația pediatrică cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani
Doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 mg/m2 administrată pe cale orală de două ori pe zi (până la o doză maximă de 2 g pe zi). Capsulele Myfenax trebuie prescrise numai pacienților cu o suprafață corporală de cel puțin 1,25 m². Pacienților cu o suprafață corporală cuprinsă între 1,25 și 1,5 m² li se pot prescrie capsule Myfenax la o doză de 750 mg de două ori pe zi (1,5 g doză zilnică). Pentru pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 1,5 m², capsulele Myfenax pot fi prescrise la o doză de 1 g de două ori pe zi (2 g doză zilnică).
Deoarece unele reacții adverse au fost mai frecvente în această grupă de vârstă comparativ cu pacienții adulți (vezi pct. 4.8), poate fi necesară reducerea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului. Acest lucru ar trebui considerat ca fiind factori clinici gravi, inclusiv severitatea reacției.
Populația pediatrică 2) trebuie să evite dozele mai mari de 1 g de două ori pe zi, cu excepția perioadei imediat după transplant. Acești pacienți trebuie, de asemenea, monitorizați îndeaproape. Nu este necesară ajustarea dozei în perioada postoperatorie la pacienții cu recuperare întârziată a funcției renale (vezi pct. 5.2). Nu există date disponibile la pacienții cu transplant de inimă sau ficat cu insuficiență renală cronică severă.
Insuficiență hepatică severă
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu transplant renal cu boală parenchimatoasă hepatică severă. Nu există date disponibile la pacienții cu transplant de inimă cu leziuni parenchimale hepatice severe.
Terapia în timpul stărilor de respingere
Acidul micofenolic (MPA) este metabolitul activ al micofenolatului mofetil. Respingerea grefei renale nu provoacă modificări în farmacocinetica MPA; nu necesită reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Myfenax. Nu există niciun motiv pentru ajustarea dozei de Myfenax după respingerea transplantului de inimă. Nu sunt disponibile date farmacocinetice în timpul respingerii grefei hepatice.
Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Datorită efectelor teratogene dovedite ale micofenolatului mofetil la șobolani și iepuri, capsulele Myfenax nu trebuie deschise sau zdrobite pentru a preveni inhalarea sau contactul direct al pulberii conținute în capsulele Myfenax cu pielea sau membranele mucoase. În cazul unui astfel de contact, spălați bine zona afectată cu apă și săpun; Dacă medicamentul intră în ochi, acestea trebuie clătite cu apă curată.
4.3 Contraindicații
Myfenax nu trebuie utilizat la pacienții cu hipersensibilitate la micofenolat mofetil, la acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Au fost observate reacții de hipersensibilitate la Myfenax (vezi pct. 4.8).
Myfenax nu trebuie utilizat de către femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive performante (vezi pct. 4.6).
Tratamentul cu Myfenax nu trebuie început la femeile aflate la vârsta fertilă fără un test de sarcină confirmat care ar împiedica utilizarea accidentală în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).
Myfenax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă există un tratament alternativ pentru a preveni respingerea transplantului (vezi pct. 4.6).
Myfenax nu trebuie utilizat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv combinația de medicamente, inclusiv Myfenax, prezintă un risc crescut de apariție a limfoamelor și a altor tipuri de cancer, în special a pielii (vezi pct. 4.8). Acest risc pare să fie mai degrabă legat de intensitatea și durata imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Pentru a minimiza riscul de cancer de piele, se recomandă, în general, utilizarea de îmbrăcăminte de protecție pentru a limita expunerea la razele solare și radiațiile ultraviolete (UV) și utilizarea de protecții solare cu un factor de protecție ridicat.
Pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv Myfenax, prezintă un risc crescut de infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și protozoice), infecții fatale și sepsis (vezi pct. 4.8). Aceste infecții includ infecții virale reactivate inițial latente, precum de ex. hepatită virală reactivată B sau tip C și infecții cu poliomavirus (virusul BK asociat cu nefropatie virusul JC este asociat cu leucoencefalopatie multifocală progresivă LMP).
Au fost raportate cazuri de hepatită B sau hepatită C la pacienții cu purtători tratați cu imunosupresoare. Aceste infecții sunt adesea asociate cu o sarcină imunosupresivă globală ridicată și pot duce la afecțiuni grave sau fatale care trebuie luate în considerare de către medici în diagnosticul diferențial al pacienților imunosupresori cu insuficiență renală sau simptome neurologice.
Au fost raportate cazuri de hipogammaglobulinemie asociată cu infecții recurente la pacienții care iau micofenolat mofetil în asociere cu alți imunosupresori. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la micofenolat de mofetil la un imunosupresor alternativ a dus la revenirea nivelurilor serice de IgG la intervalul de referință. Nivelurile serice de imunoglobulină trebuie măsurate la pacienții tratați cu micofenolat de mofetil care dezvoltă infecții recurente. În caz de hipogammaglobulinemie persistentă, semnificativă clinic, trebuie luată în considerare o abordare clinică adecvată, luând în considerare efectele citostatice puternice pe care acidul micofenolic le are asupra limfocitelor T și B.
Au fost raportate cazuri de bronșiectazii la adulți și copii care au luat micofenolat de mofetil în asociere cu alți imunosupresori. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la micofenolat de mofetil la un imunosupresor alternativ a avut ca rezultat îmbunătățirea simptomelor respiratorii. Riscul bronșiectaziei poate fi legat de hipogammaglobulinemia sau de efectul direct al AMP asupra plămânilor. De asemenea, au fost raportate cazuri izolate de boală pulmonară interstițială și fibroză pulmonară, dintre care unele au fost fatale (vezi pct. 4.8). Se recomandă examinarea pacienților care prezintă simptome pulmonare persistente, precum tuse și dispnee.
Sângele și sistemul imunitar
Pacienții tratați cu Myfenax trebuie monitorizați pentru apariția neutropeniei, care poate fi legată numai de Myfenax, alte medicamente concomitente, infecții virale sau o combinație a acestora. Pacienților tratați cu Myfenax trebuie să li se verifice numărul de sânge săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua și a treia lună de tratament și apoi la intervale lunare în primul an de tratament. Dacă se dezvoltă neutropenie (număr absolut de neutrofile 100 µg/ml), cantități mici de MPAG sunt eliminate prin hemodializă. Sechestranți ai acidului biliar, de ex. colestiramină, scăderea ASC a AMF prin interferența cu circulația enterohepatică a medicamentului (vezi pct. 4.9).
Excreția MPA depinde de mai mulți transportori. Polipeptidele organice care transportă anionul (OATP) și proteina 2 asociată multirezistenței (MRP2) sunt implicate în secreția MPA; Izoformele OATP, MRP2 și proteinele de rezistență la cancerul de sân (BCRP) sunt transportoare asociate cu excreția de glucuronid biliar. Proteina 1, care este asociată cu rezistența multiplă la medicamente (MDR1), este, de asemenea, capabilă să transporte MPA, dar contribuția sa pare să se raporteze doar la procesul de absorbție. MPA și metaboliții săi din rinichi interacționează puternic cu transportatorii renali de anioni organici.
În perioada imediat post-transplant (2), cu 28-75% mai mare decât la subiecții sănătoși normali sau la subiecții cu un grad mai ușor de insuficiență renală. ASC medie a MPAG a fost de 3 până la 6 ori mai mare după o singură doză la subiecții cu insuficiență renală severă decât la subiecții cu insuficiență renală ușoară sau la subiecții normali sănătoși. Acest fapt corespunde metodei cunoscute de excreție renală MPAG. Nu s-au efectuat studii cu doze repetate de micofenolat mofetil la pacienții cu insuficiență renală cronică severă. Nu există date disponibile la pacienții cu transplant de inimă sau ficat cu insuficiență renală cronică severă.
Întârziere în funcția de grefă renală
La pacienții cu funcție de grefă renală întârziată, ASC medie a AMF (0-12 ore) a fost comparabilă cu cea la pacienții cu transplant fără funcție de grefă întârziată. ASC plasmatică medie a MPAG (0-12 ore) a fost de 2-3 ori mai mare decât la pacienții cu transplant fără funcție de grefă întârziată. La pacienții cu funcție de grefă renală întârziată, poate exista o creștere tranzitorie a fracțiilor libere și a concentrațiilor plasmatice de MPA. Nu pare necesară ajustarea dozei de Myfenax.
Insuficiență hepatică
La voluntarii cu ciroză alcoolică, s-a constatat că procesele de glucuronidare ale AMF în ficat
relativ neafectat din cauza parenchimului hepatic. Efectul bolilor hepatice asupra acestui proces depinde probabil de tipul bolii. Cu toate acestea, boala hepatică cu predominanță a afectării tractului biliar, cum ar fi ciroza biliară primară, poate prezenta un efect diferit.
Parametrii farmacocinetici au fost evaluați la 49 de pacienți copii cu transplant renal (2-18 ani) cărora li s-a administrat micofenolat de mofetil pe cale orală în doză de 600 mg/m2 de două ori pe zi. La această doză, valorile ASC ale MPA au fost similare cu cele la pacienții adulți cu transplant renal cărora li s-a administrat 1 g micofenolat de două ori pe zi în perioada imediată și târzie post-transplant. Valorile ASC ale AMF în diferite grupe de vârstă au fost similare în perioada imediată și târzie post-transplant.
Proprietățile farmacocinetice ale micofenolatului mofetil (≥ 65 ani) nu au fost evaluate oficial.
Pacienți care iau contraceptive orale
Studiul administrării concomitente de micofenolat (1 g de două ori pe zi) și contraceptive orale combinate care conțin etinilestradiol (0,02 mg până la 0,04 mg) și levonorgestrel (0,05 mg până la 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) sau gestoden (0,05 până la 0,10 mg) efectuate la 18 femei (care nu au fost supuse transplantului și nu au luat alte imunosupresoare) timp de 3 cicluri menstruale consecutive nu au prezentat niciun efect relevant clinic al micofenolatului asupra prevenirii ovulației prin contraceptive orale. Nivelurile serice de hormon luteinizant (LH), foliculotropină (FSH) și progesteron nu au fost afectate semnificativ. Administrarea micofenolatului de mofetil nu a afectat farmacocinetica contraceptivelor orale (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
5.3 Date preclinice de siguranță
În modele experimentale, micofenolatul mofetil nu a prezentat efecte cancerigene. Administrarea celei mai mari doze la animale în studiile de carcinogenitate a dus la o expunere sistemică de aproximativ 2-3 ori (ASC sau Cmax) observată la pacienții cu transplant renal care au primit medicamentul la doza clinică recomandată de 2 g/zi și expunerea sistemică de 1,3-2 ori ( ASC sau Cmax) observate la pacienții cu transplant de inimă care au primit doza clinică recomandată de 3 g/zi.
Două teste de genotoxicitate (testarea in vitro a limfomului șoarecelui și testul in vivo al micronucleului măduvei osoase a șoarecelui) au arătat că micofenolatul mofetil poate provoca aberații cromozomiale. Aceste efecte pot fi legate de mecanismul de acțiune farmacodinamic, i. j. cu inhibarea sintezei nucleotidice în celulele sensibile. Alte teste in vitro pentru mutații genetice nu au demonstrat activitate genotoxică.
Micofenolatul de mofetil administrat în doze orale de până la 20 mg/kg/zi nu a avut niciun efect asupra fertilității masculine la șobolani. Expunerea sistemică la această doză este de 2-3 ori expunerea clinică la doza clinică recomandată de 2 g/zi la pacienții cu transplant renal și de 1,3-2 ori expunerea clinică la doza clinică recomandată de 3 g/zi la pacienții cu transplant de inimă . În studiile privind fertilitatea și reproducerea la șobolani femele, dozele orale de 4,5 mg/kg/zi au cauzat malformații (inclusiv anoftalmie, insuficiență maxilară și hidrocefalie) la descendenții de primă generație fără toxicitate maternă. Expunerea sistemică la această doză a fost de aproximativ 0,5 ori expunerea clinică la doza clinică recomandată de 2 g/zi la pacienții cu transplant renal și de aproximativ 0,3 ori expunerea clinică la doza clinică recomandată de 3 g/zi la pacienții cu transplant de inimă . Nu a fost observat niciun efect asupra fertilității sau parametrilor de reproducere la femele sau la generația următoare.
Studiile de teratogenitate la șobolani și iepuri au raportat cazuri de resorbție fetală și malformații la șobolani la 6 mg/kg/zi (inclusiv anoftalmie, maxilar și hidrocefalie) și la iepuri la 90 mg/kg/zi (inclusiv anomalii cardiovasculare și renale, cum ar fi ectopia cardiacă, ectopie renală, hernie diafragmatică și ombilicală), fără dovezi de toxicitate maternă. Expunerea sistemică la această doză a fost aproximativ egală sau mai mică de 0,5 ori expunerea clinică la doza clinică recomandată de 2 g/zi la pacienții cu transplant renal și de aproximativ 0,3 ori expunerea clinică la doza clinică recomandată de 3 g/zi în pacienți cu transplant de inimă (vezi pct. 4.6).
Cele mai afectate organe din studiile de toxicologie cu micofenolat mofetil la șobolani, șoareci, câini și maimuțe au fost sistemele hematopoietice și limfatice. Aceste efecte au apărut la expuneri sistemice care au fost egale sau mai mici decât expunerea clinică la doza recomandată de 2 g/zi la pacienții cu transplant renal. Au fost observate reacții adverse gastrointestinale la câini la expuneri sistemice egale sau mai mici decât expunerea clinică la doza recomandată. La maimuțe, evenimentele adverse legate de deshidratare din tractul gastro-intestinal și rinichi au fost, de asemenea, observate la cele mai mari doze (expunere sistemică egală sau mai mare decât expunerea clinică). Profilul de toxicitate non-clinică a micofenolatului de mofetil pare a fi în concordanță cu reacțiile adverse observate în studiile clinice la om. Aceste studii oferă acum date de siguranță care reprezintă date mai relevante pentru populația umană (vezi pct. 4.8).