REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Nerlynx 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține maleat de neratinib echivalent cu 40 mg neratinib.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat de culoare roșie ovală marcat cu „W104” pe o parte. Dimensiunile tabletei sunt de 10,5 mm x 4,3 mm cu o grosime de 3,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Nerlynx este indicat pentru tratamentul adjuvant prelungit la pacienții adulți cu cancer mamar în stadiu incipient și pozitiv pentru receptorii hormonali cu supraexprimare/amplificare HER2 care a întrerupt terapia adjuvantă pe bază de trastuzumab în urmă cu mai puțin de un an.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Nerlynx trebuie început și supravegheat de un medic cu experiență în administrarea de medicamente anticanceroase.
Doza recomandată de Nerlynx este de 240 mg (șase tablete de 40 mg) administrate oral o dată pe zi, continuu timp de un an. Nerlynx trebuie luat cu alimente, de preferință dimineața. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul în termen de un an de la întreruperea tratamentului cu trastuzumab.
Ajustările dozelor datorate reacțiilor adverse
Se recomandă ajustarea dozei de Nerlynx pe baza siguranței și tolerabilității individuale. Tratamentul unor reacții adverse poate necesita întreruperea dozei și/sau reducerea dozei, așa cum sunt enumerate în Tabelul 1, Tabelul 2, Tabelul 3 și Tabelul 4.
Nerlynx trebuie întrerupt la pacienții:
- dacă aceștia nu sunt în măsură să se recupereze după toxicitatea legată de tratament până la gradul 0-1;
- - în cazul toxicității care are ca rezultat o întârziere a tratamentului de peste trei săptămâni sau
- la pacienții care nu pot tolera o doză de 120 mg pe zi.
Alte situații clinice pot duce la ajustări ale dozei în conformitate cu indicația clinică (de exemplu, toxicități intolerabile, reacții adverse persistente de gradul 2 etc.).
Tabelul 1: Ajustările dozei de Nerlynx din cauza reacțiilor adverse
| Nivelul dozei | Doza de Nerlynx |
| Doza inițială recomandată | 240 mg aceasta |
| Prima reducere a dozei | 200 mg aceasta |
| A doua reducere a dozei | 160 mg aceasta |
| A treia reducere a dozei | 120 mg acest lucru |
Tabelul 2: Ajustări ale dozelor pentru Nerlynx și tratament - toxicitate generală *
| Severitatea toxicității † | Măsura |
| Gradul III | Întrerupeți Nerlynx până la recuperare până la gradul ≤1 sau valoarea inițială în termen de 3 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Apoi reluați Nerlynx la următorul nivel de doză mai mică. Dacă toxicitatea de gradul 3 nu se îmbunătățește în 3 săptămâni, întrerupeți definitiv Nerlynx. |
| Gradul IV | Întrerupeți definitiv Nerlynx. |
* Informații privind tratamentul diareei și hepatotoxicității pot fi găsite în Tabelul 3 și Tabelul 4 de mai jos
† Conform CTCAE v4.0
Ajustări ale dozei pentru diaree
Tratamentul diareei necesită utilizarea corectă a medicamentelor antidiareice, ajustări dietetice și ajustări adecvate ale dozei de Nerlynx. Liniile directoare pentru ajustarea dozei de Nerlynx pentru diaree sunt date în Tabelul 3.
Tabelul 3: Ajustări ale dozei pentru diaree
ULN = Limita superioară normală; ALT = alanină aminotransferază
* Conform CTCAE v4.0
Nu este necesară ajustarea dozei. Nu există date disponibile la pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani.
Utilizarea Nerlynx în indicația cancerului de sân nu este relevantă la populația pediatrică.
Nerlynx este pentru uz oral. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă, dacă este posibil, nu trebuie zdrobite sau dizolvate și trebuie luate cu alimente, de preferință dimineața (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente, care sunt inductori puternici ai izoformei citocromului P450 CYP3A4/Pgp:
- carbamazepină, fenobarbital, fenitoină (antiepileptice);
- Sunătoare (Hypericum perforatum) (plante medicinale);
- rifampicină (medicament antimicobacterian);
Administrarea concomitentă cu inhibitori moderati ai CYP3A4/P-gp:
- fluconazol (antifungic);
- diltiazem, verapamil (blocante ale canalelor de calciu);
- eritromicină (antibiotic).
Insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh C).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Au fost raportate cazuri de diaree în timpul tratamentului cu Nerlynx (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8). Diareea poate fi severă și asociată cu deshidratarea.
Diareea apare de obicei devreme în prima sau a doua săptămână de tratament cu Nerlynx și poate reapărea.
Pacienții trebuie instruiți să înceapă tratamentul profilactic cu diaree cu prima doză de Nerlynx și să ia diaree în primele 1-2 luni de tratament cu Nerlynx pentru a asigura titrarea pentru 1-2 goluri pe zi.
Pacienții vârstnici (≥ 65 ani) prezintă un risc crescut de insuficiență renală și deshidratare, care pot complica diareea, iar acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape.
Pacienți cu tulburări gastro-intestinale cronice severe
Pacienții cu tulburări gastro-intestinale cronice severe cu diaree ca principal simptom nu au fost incluși în studiul pivot și acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape.
Insuficiență renală
Pacienții cu insuficiență renală prezintă un risc crescut de complicații de deshidratare dacă apare diaree și acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh C), există o creștere de 2,8 ori a expunerii la neratinib (vezi pct. 5.2).
S-a raportat hepatotoxicitate la pacienții tratați cu Nerlynx. Rezultatele testelor funcției hepatice, inclusiv alanina aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST) și bilirubina totală, trebuie monitorizate la săptămâna 1, apoi lunar în primele 3 luni și la fiecare 6 săptămâni după aceea, pe durata tratamentului sau după cum este indicat clinic ( vezi pct. 4.2).
La pacienții care prezintă diaree de grad ≥ 3 și care necesită i. în. lichide sau care prezintă semne sau simptome de hepatotoxicitate, cum ar fi agravarea oboselii, greață, vărsături, icter, durere sau sensibilitate în cadranul superior drept, febră, erupție cutanată sau eozinofilie, modificările testelor funcției hepatice trebuie evaluate. Datele fracționate privind timpul bilirubinei și protrombinei trebuie, de asemenea, colectate în timpul evaluării hepatotoxicității.
Funcția ventriculară stângă
Disfuncția ventriculară stângă este asociată cu inhibarea HER2. Nu a existat niciun studiu cu Nerlynx la pacienții cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng inferior (FEVS) sau la pacienții cu antecedente de boli cardiace severe. La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru funcția cardiacă, efectuați o monitorizare cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS, așa cum este indicat clinic.
Inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacizi
Nu se recomandă administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) și antagoniști ai receptorilor H2. Dacă un pacient ia un antiacid, trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore între administrarea Nerlynx și antiacid.
Neratinib poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat femeilor gravide (vezi pct. 4.6).
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Nerlynx este asociat cu tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat. Pacienții cu afecțiuni simptomatice ale pielii și ale țesutului subcutanat trebuie monitorizați îndeaproape (vezi pct. 4.8).
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 și P-gp
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și P-gp trebuie evitat din cauza riscului de expunere crescută la neratinib (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).
Sucul de grepfrut nu trebuie consumat în timpul tratamentului cu Nerlynx (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectele altor substanțe asupra neratinibului
Administrarea concomitentă a unei doze orale unice de 240 mg neratinib în prezența ketoconazolului (400 mg o dată pe zi timp de 5 zile), un puternic inhibitor al CYP3A4/Pgp, a crescut expunerea sistemică la neratinib. Cmaxul Neratinib a fost crescut de 3,2 ori, iar ASC a fost crescut de 4,8 ori atunci când a fost administrat concomitent cu ketoconazol comparativ cu neratinib singur.
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4/Pgp (cum ar fi atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, telitromicină și voriconazol) trebuie evitată. Grapefruitul sau sucul de grepfrut pot crește, de asemenea, concentrațiile plasmatice de neratinib și, prin urmare, trebuie evitate.
Inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacizi
Solubilitatea neratinibului este dependentă de pH. Tratamentul concomitent cu substanțe care măresc pH-ul gastric trebuie evitat, deoarece acest lucru poate reduce solubilitatea și absorbția neratinibului. O doză unică de 240 mg neratinib în asociere cu lansoprazol a redus ASC cu până la 70%. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) și antagoniști ai receptorilor H2. Nerlynx și antiacide trebuie administrate la cel puțin 3 ore distanță.
După administrarea concomitentă de doze repetate de 600 mg rifampicină, un puternic inductor al CYP3A4/Pgp, expunerile la neratinib au fost semnificativ reduse, cu valori medii de 24% și respectiv 24%. 13% din valorile de referință (administrarea de neratinib în monoterapie) pentru Cmax și ASC.
Utilizarea concomitentă a neratinibului cu inductori puternici ai CYP3A4/Pgp (cum ar fi fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau preparate pe bază de plante care conțin sunătoare/Hypericum perforatum) trebuie evitată.
Efectele neratinibului asupra altor substanțe
În prezent nu se știe dacă Nerlynx reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale sistemice. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale sistemice ar trebui să utilizeze, de asemenea, o metodă de contracepție barieră (vezi pct. 4.6).
Inhibitori ai proteinelor de rezistență la cancerul de sân
Neratinib poate inhiba ușor proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), după cum sugerează studiile in vitro. Nu s-au efectuat studii clinice cu substraturi BCRP. Pacienții tratați cu inhibitori BCRP (cum ar fi rosuvastatina și sulfasalazina) trebuie monitorizați îndeaproape.
În studiile in vitro, neratinib este un inhibitor al substraturilor P-glicoproteinei (P-gp). La subiecții sănătoși, digoxina a crescut Cmax cu 54% și ASC cu 32% atunci când a fost administrat concomitent cu doze orale multiple de neratinib 240 mg, comparativ cu expunerile la digoxină singură. Valorile clearance-ului digoxinei au fost aceleași după administrarea digoxinei și digoxinei pol cu neratinib. Efectul inhibitor al neratinibului s-a dovedit a fi concentrat în principal pe activitatea P-gp în tractul gastro-intestinal ca urmare a inhibiției presistemice. Această interacțiune presistemică a neratinibului cu digoxina poate fi relevantă clinic pentru substraturile P-gp cu o fereastră terapeutică îngustă (de exemplu dabigatran, digoxină și fexofenadină). Pacienții tratați concomitent cu agenți terapeutici al căror metabolism implică substraturi P-gp în tractul gastro-intestinal trebuie monitorizați îndeaproape.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei
Pe baza rezultatelor studiilor la animale, neratinibul poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat femeilor gravide. Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timp ce iau Nerlynx și timp de 1 lună după întreruperea tratamentului. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contraceptive extrem de eficiente în timp ce iau Nerlynx și timp de 1 lună după întreruperea tratamentului.
În prezent nu se știe dacă neratinibul reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale sistemice. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale sistemice ar trebui să folosească, de asemenea, o metodă contraceptivă de barieră.
Bărbații trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă de barieră în timpul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea tratamentului.
Nu există date privind utilizarea Nerlynx la femeile gravide. Letalitatea embrio-fetală și anomaliile morfologice ale fătului au fost demonstrate în studii pe animale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni. Nerlynx nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu neratinib.
Dacă neratinib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Nerlynx, pacientul trebuie informat cu privire la riscul potențial pentru făt.
Nu se știe dacă neratinibul este excretat în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alăptați. După luarea în considerare a importanței tratamentului cu Nerlynx pentru mamă și a beneficiilor alăptării pentru copil, trebuie luată o decizie dacă întreruperea alăptării sau tratamentul cu Nerlynx.
Nu au fost efectuate studii de fertilitate la femei sau bărbați. La doze de până la 12 mg/kg/zi, nu au fost observate modificări semnificative ale parametrilor fertilității la șobolanii masculi și femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nerlynx are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. S-au raportat oboseală, amețeli, deshidratare și sincopă cu reacții adverse la neratinib. Starea clinică a pacientului trebuie luată în considerare la evaluarea capacității pacientului de a îndeplini sarcini care necesită judecată, capacitate motorie sau cognitivă.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Cele mai frecvente reacții adverse de orice tip au fost diaree (93,6%), greață (42,5%), oboseală (27,3%), vărsături (26,8%), dureri abdominale (22,7%), erupții cutanate (15, 4%), scăderea apetitului (13,7%), dureri abdominale superioare (13,2%), stomatită (11,2%) și crampe musculare (10,0%).
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 au fost diareea (gradul 3 36,9% și gradul 4 0,2%) și vărsăturile (gradul 3 3,4% și gradul 4 0,1%).
Printre reacțiile adverse grave s-au numărat diaree (1,9%), vărsături (1,3%), deshidratare (1,1%), greață (0,5%), creșterea alaninei aminotransferazei (0,4%), creșterea aspartatului aminotransferazei (0,4%), dureri abdominale (0,3%) %), oboseală (0,3%) și scăderea apetitului (0,2%).
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse observate cu neratinib pe baza datelor cumulate de la 1.710 pacienți.
Expresia frecvenței și sistemul MedDRA de clasificare a organelor pentru terminologia medicală au fost utilizate pentru a clasifica frecvența:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Neratinib comun (≥ 1/100 până la 10µM) pare să inhibe transportorul de eflux BCRP la 10 µM. Neratinib nu a prezentat nicio activitate inhibitoare împotriva transportatorilor de absorbție, OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 și OCT2, cu valorile IC50 raportate> Neratinib a prezentat activitate inhibitoare pe transportorul de absorbție OCT1, cu un IC50 de 2,9 µM.
Neratinib este metabolizat în principal în microsomii hepatici de către CYP3A4 și într-o măsură mai mică de monooxigenaza (FMO) care conține flavină.
Profilarea preliminară a metaboliților în plasma umană indică faptul că după administrarea orală, neratinibul suferă un metabolism oxidativ prin CYP3A4. Metaboliții circulanți includ neratinib piridină N-oxid (M3), N-desmetil neratinib (M6), neratinib dimetilamină N-oxid (M7) și urme de hidroxil neratinib N-oxid și neratinib bis-N-oxid (M11). Neratinib este cea mai importantă componentă plasmatică și expunerea sistemică la metaboliți (M3, M6, M7 și M11) după administrarea orală de neratinib este cu 10% până la 33% mai mică decât expunerea la compusul părinte la subiecții sănătoși. Metaboliții Neratinib M3, M6, M7 și M11 au prezentat efecte similare cu neratinibul, fie în teste enzimatice in vitro (teste de legare), fie în teste celulare împotriva celulelor care exprimă ERBB1, ERBB2 (HER2) și ERBB4.
La pacienții după doze unice de neratinib, timpul mediu de înjumătățire plasmatică aparentă a fost de 17 ore.
Neratinib este excretat în principal în materiile fecale
După administrarea unei singure doze radiomarcate de soluție orală cu 200 mg neratinib, 97,1% din doza administrată a fost recuperată în fecale și 1,1% în urină. Eliminarea a fost rapidă și completă, majoritatea substanței radioactive (61%) fiind recuperată în 96 de ore și 98% după 10 zile. Nu se știe dacă medicamentul sau metaboliții nemodificați sunt excretați.
Insuficiență renală
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență renală sau pacienți supuși dializei. Modelarea farmacocinetică a populației a arătat că clearance-ul creatininei nu explică variabilitatea între pacienți, prin urmare nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Insuficiență hepatică
Neratinib este metabolizat extensiv de ficat. La subiecții cu insuficiență hepatică severă preexistentă (scor Child Pugh C) fără cancer, clearance-ul neratinib a fost redus cu 36%, iar expunerea la neratinib a fost crescută de aproximativ 3 ori comparativ cu voluntarii sănătoși.
5.3 Date preclinice de siguranță
Reacțiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost observate la animale la expuneri similare cu cele care pot fi relevante pentru utilizare clinică au fost:
Nerlynx nu a fost clastogen sau mutagen într-o serie standard de studii de genotoxicitate.
Metaboliții Neratinib M3, M6, M7 și M11 sunt negativi într-o serie standard de studii de genotoxicitate in vitro.
Un studiu de carcinogenitate pe 6 luni la șoareci transgeni Tg.rasH2 și date de 2 ani la șobolani nu au evidențiat potențial cancerigen.
La iepuri, nu s-au observat efecte asupra împerecherii sau asupra capacității de sarcină, dar au fost observate letalitate embrio-fetală și anomalii morfologice fetale (de exemplu, cap arcuit, dilatarea ventriculilor și deformarea fontanelelor anterioare și mărirea fontanelelor anterioare și/sau posterioare) la doze poate fi considerat relevant din punct de vedere clinic.