greu

ANEXA NR. 2 LA DECIZIA DE PRELUNGIRE A PIEȚEI, EV. Nu. 1952/2002

Rezumatul caracteristicilor produsului

1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL

Zerit 40 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ A MEDICAMENTULUI

Fiecare capsulă conține 40 mg stavudină.
Pentru excipienți, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule dure.
Capsula dură este de culoare portocalie închisă, opacă și imprimată cu „BMS” deasupra codului BMS „1967” pe o parte și „40” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Zerit este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienților infectați cu HIV-1.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie început de un medic care are experiență în gestionarea infecției cu HIV.

Pentru a fi bine absorbit, Zerit trebuie administrat pe stomacul gol (de exemplu, cu cel puțin 1 oră înainte de masă). Dacă acest lucru nu este posibil, poate fi luat cu o masă ușoară. Zerit poate fi luat și prin deschiderea cu atenție a capsulei și amestecarea conținutului cu alimente.

Copii cu vârsta sub 3 luni: vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru pulbere pentru soluție orală.

Vârstnici: Zerit nu a fost studiat în mod specific la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Neuropatie periferică: dacă sunt prezente simptome de neuropatie periferică (de obicei caracterizate prin amorțeală persistentă, furnicături sau durere la nivelul picioarelor și/sau brațelor) (vezi pct. 4.4), trebuie luată în considerare trecerea pacientului la un alt regim terapeutic alternativ. În cazuri rare, după rezolvarea simptomelor, tratamentul cu Zerit poate fi continuat la o doză corespunzătoare a 50% din doza anterioară.

Tulburări hepatice: nu este necesară ajustarea dozei inițiale.

În timp ce excreția urinară este calea principală de eliminare a stavudinei la copii și adolescenți, clearance-ul stavudinei la copii și adolescenți poate varia în funcție de insuficiența renală. Deși sunt disponibile doar date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei de Zerit la această populație, trebuie luată în considerare reducerea dozei și/sau o creștere a intervalului de doză proporțional cu adulții.

Hipersensibilitate la stavudină sau la oricare dintre excipienți. (vezi secțiunea 6.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Neuropatie periferică: pacienții cu antecedente de neuropatie periferică prezintă un risc crescut de a dezvolta neuropatie. Dacă se administrează Zerit, este esențială monitorizarea atentă a pacientului. Simptomele neuropatiei periferice se caracterizează prin amorțeală persistentă, furnicături sau durere la nivelul picioarelor și/sau brațelor).

Pancreatită: la pacienții cu antecedente de pancreatită, incidența a fost de aproximativ 5% cu Zerit, comparativ cu aproximativ 2% la pacienții fără astfel de antecedente. Pacienții cu risc crescut de pancreatită sau cei care primesc medicamente care cresc riscul de pancreatită trebuie monitorizați pentru dezvoltarea simptomelor bolii.

Insuficiență hepatică: a fost raportată hepatită sau insuficiență hepatică, în unele cazuri cu rezultat fatal. Siguranța și eficacitatea Zerit nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă. Pacienții cu hepatită cronică B sau C și tratați cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de hepatică severă și potențial fatală
efecte secundare. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultați informațiile relevante despre produs pentru aceste medicamente.

Pacienții cu leziuni hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, au o incidență crescută a anomaliilor hepatice funcționale în timpul tratamentului antiretroviral combinat și, prin urmare, trebuie monitorizați îndeaproape. În cazul înrăutățirii bolii, trebuie luată în considerare întreruperea sau întreruperea tratamentului la acești pacienți.

Dacă transaminazele cresc semnificativ (ALT/AST> 5 ori limita superioară a normalului ULN), trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a Zerit și a altor medicamente hepatotoxice.

Lipodistrofie și anomalii metabolice: terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea grăsimii corporale (lipodistrofia) la pacienții infectați cu HIV. Consecințele pe termen lung ale acestui efect sunt în prezent necunoscute. Cunoașterea mecanismului lor este incompletă. Relația dintre lipomatoza viscerală și inhibitorii de protează și lipoatrofia și INRT este ipotetică. Un risc crescut de lipodistrofie este asociat cu factori individuali, cum ar fi vârsta mai mare, cu factori legați de medicamente, cum ar fi durata mai lungă a terapiei antiretrovirale asociate cu tulburări metabolice. Un studiu clinic ar include o examinare a semnelor fizice de redistribuire a grăsimilor. Ar trebui luate în considerare lipidele serice și glicemia în repaus alimentar. Tulburările metabolismului lipidic pot fi considerate așteptate clinic în acest caz (vezi pct. 4.8).

Vârstnici: Zerit nu a fost studiat în mod specific la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Intoleranță la lactoză: capsulele tari conțin lactoză (120 mg). Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Copii cu vârsta sub 3 luni: sunt disponibile date de siguranță din studiile clinice cu tratament de până la 6 săptămâni la 179 de nou-născuți și copii 1/10); normal (> 1/100, 1/1.000, 1/10.000, 5 x ULN) la 3%, AST (> 5 x ULN) la 3%, lipază (? 2,1 ULN) la 3% dintre pacienții din grupul Zerit. Neutropenie (112 fl găsit la 30% dintre pacienții tratați cu Zerit cu eliberare imediată).

Adolescenți, copii și sugari: reacțiile adverse și anomaliile grave ale testelor de laborator la copii și adolescenți de la naștere până la vârsta adolescenței au fost similare ca tip și frecvență cu cele observate la adulți. Cu toate acestea, neuropatia periferică severă a apărut mai rar. Aceste studii includ ACTG 240, în care 105 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 6 ani luau Zerit la o doză de 2 mg/kg/zi cu o mediană de 6,4 luni și un studiu clinic controlat care a implicat 185 de nou-născuți care au luat Zerit la 2 mg/kg/zi. zi singură sau în combinație cu didanozină și nelfinavir de la naștere timp de 4 săptămâni.

În studiul AI455 094 (vezi și secțiunea 4.6), perioada de urmărire a siguranței a fost limitată la șase luni, ceea ce poate fi insuficient pentru a evalua datele pe termen lung privind evenimentele adverse neurologice și toxicitatea mitocondrială. Anomaliile de laborator de gradul 3 la 91 de sugari tratați cu stavudină au inclus un număr scăzut de neutrofile la 7%, hemoglobină la 1%, creșteri ale ALT la 1% și nicio anomalie a lipazei. Datele despre lactatul seric nu au fost înregistrate. Nu au existat diferențe semnificative în incidența evenimentelor adverse între grupurile de tratament. A existat o creștere a mortalității infantile în grupul tratat cu stavudină + didanozină (10%) comparativ cu grupurile tratate cu stavudină (2%), didanozină (3%) sau zidovudină (6%) și o incidență mai mare de naștere mortă în stavudină + grupul didanozină.

Următoarele cazuri au fost raportate spontan în cadrul post-introducere pe piață (rezumatul incidenței se bazează pe o estimare aproximativă a expunerii pacientului):

Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic: foarte rare: trombocitopenie

Tulburări metabolice și nutriționale: rare: acidoză lactică

Tulburări hepatobiliare: foarte rare: steatoză hepatică, hepatită și insuficiență hepatică

Tulburări ale sistemului nervos: foarte rare: slăbiciune motorie (cel mai frecvent raportată în asociere cu hiperlactacidemie simptomatică sau sindrom de acidoză lactică)

Disfuncție mitocondrială: o revizuire a datelor de siguranță după punerea pe piață indică faptul că reacțiile adverse care indică disfuncție mitocondrială au fost raportate la nou-născuți și sugari care utilizează unul sau mai mulți analogi nucleozidici. Statutul HIV pentru nou-născuți și sugari? La 3 luni a fost negativ, pentru sugarii mai în vârstă a fost aproape de pozitiv. Profilul efectelor secundare pentru nou-născuți și sugari? La 3 luni, a arătat o creștere a nivelurilor de lactat, neutropenie, anemie, trombocitopenie, o creștere a transaminazelor hepatice și o creștere a nivelurilor de lipide, inclusiv hipertrigliceridemie. Numărul de rapoarte la sugarii mai în vârstă a fost foarte mic, astfel încât este dificil să se identifice un profil pentru acest eșantion de pacienți.

Experiența cu adulți tratați cu o doză de până la 12 ori doza zilnică recomandată nu a evidențiat efecte toxice acute. Neuropatia periferică și tulburările hepatice pot apărea ca complicații ale supradozajului cronic. Clearance-ul mediu al hemodializei stavudinei este de 120 ml/min. Nu se știe cum se poate utiliza acest lucru pentru eliminarea totală în caz de supradozaj. Nu se știe dacă stavudina este dializabilă prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitor al nucleozidelor revers transcriptazei
Codul ATC: J05AF04.

Stavudina este un analog al timidinei, un agent antiviral in vitro împotriva HIV în celulele umane. Este fosforilat de kinaze celulare în trifosfat de stavudină, care inhibă transcriptaza inversă a HIV prin concurență cu substratul natural de timidină trifosfat. De asemenea, inhibă sinteza ADN-ului viral provocând încetarea firelor de ADN din cauza lipsei grupării 3 'hidroxil necesare pentru alungirea ADN-ului. ADN polimerază celulară? este, de asemenea, sensibil la inhibarea stafudinei trifosfat, în timp ce polimeraza celulară? și ß sunt inhibate la o concentrație de 4.000 de ori și de 40 de ori mai mare decât este necesar pentru a inhiba transcriptaza inversă a HIV.
Tratamentul cu stavudină poate afecta mutația asociată rezistenței la zidovudină. Izolatele care conțin aceste mutații rămân sensibile la stavudină. Semnificația clinică a acestor constatări este necunoscută.
Activitatea stavudinei este afectată de mutații multirezistente, cum ar fi Q151 M. S-a raportat o sensibilitate de 10 ori mai mică la stavudină la unele tulpini cu susceptibilitate redusă la zidovudină și lamivudină. Nu au fost detectate mutații cu un grad ridicat de rezistență specifică la stavudină in vivo.

Ceritul cu eliberare imediată a fost studiat în combinație cu alți agenți antiretrovirali, de ex. didanozină, lamivudină, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz și nelfinavir.
Două studii clinice dublu-orb ale terapiei antiretrovirale triple au arătat o eficacitate antiretrovirală similară cu capsulele cu eliberare prelungită Zerit comparativ cu capsulele cu eliberare imediată Zerit, fiecare în combinație cu lamivudină și efavirenz.

Studiul AI455 099 a durat 48 de săptămâni și a fost un studiu comparativ randomizat, dublu-orb, care a comparat capsulele cu eliberare prelungită Zerit (100 mg o dată pe zi) cu Zerit (40 mg de două ori pe zi) în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi). efavirenz (600 mg o dată pe zi) la 783 pacienți netratați anterior, cu un număr mediu de celule CD4 de 277 celule/mm3 (interval 61 la 1.215 celule/mm3) și o concentrație plasmatică medie de ARN HIV-1 de 4,80 log10 copii/ml (interval de la 2,6 până la 5,9 jurnal 10 copii/ml). Pacienții au fost predominant bărbați (69%), cu predominanță non-caucaziană (58%), cu o vârstă medie de 33 de ani (intervalul 18-69 de ani).

Studiul AI455 096 a durat 48 de săptămâni, a fost un studiu comparativ randomizat, dublu-orb, care compara eficacitatea și tolerabilitatea capsulelor cu eliberare prelungită Zerit (100 mg o dată pe zi) cu Zerit (40 mg de două ori pe zi) în asociere cu lamivudină (150 mg mg de două ori pe zi) plus efavirenz (600 mg o dată pe zi) la 150 de pacienți netratați anterior, cu un număr mediu de celule CD4 de 285 celule/mm3 (interval 63 - 962 celule/mm3) și un ARN plasmatic mediu HIV-1 de 4,65 log10 copii/ml (interval de 2,3 până la 5,9 jurnal 10 copii/ml). Predominant bărbați (75%), albi (70%) cu o vârstă medie de 34 de ani (între 20 și 69 de ani).