Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. nr.: 2019/03618-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 7,5 mg zofenopril calciu, echivalent cu 7,2 mg zofenopril.
Fiecare comprimat filmat conține 30 mg zofenopril calciu, echivalent cu 28,7 mg zofenopril.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține 17,35 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat conține 69,4 mg lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate albe, rotunde, convexe, filmate.
Comprimate filmate, albe, alungite, cu punctaj.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Hipertensiune
Zofaril este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale ușoare până la moderate.
Infarct miocardic acut
Zofaril este indicat în termen de 24 de ore de la debutul infarctului miocardic acut cu sau fără simptome de insuficiență cardiacă, la pacienții cu hemodinamică stabilă și care nu primesc terapie trombolitică.
4.2 Doze și mod de administrare
Hipertensiune
Necesitatea de a titra doza este determinată prin măsurarea tensiunii arteriale chiar înainte de următoarea doză. Doza poate fi crescută la intervale de 4 săptămâni.
Pacienți fără depleție de volum sau sare
Se recomandă inițierea terapiei cu o doză de 15 mg o dată pe zi și titrată până la atingerea tensiunii arteriale optime.
Doza eficientă uzuală este de 30 mg o dată pe zi.
Doza maximă este de 60 mg pe zi, administrată o dată pe zi, poate fi împărțită în două doze zilnice.
Dacă nu se obține un rezultat terapeutic satisfăcător, pot fi adăugați alți agenți antihipertensivi, cum ar fi diuretice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Pacienți cu suspiciune de volum sau de depleție de sare
Hipotensiunea poate apărea după prima doză la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4). Inițierea terapiei cu inhibitori ai ECA necesită prima ajustare a deficitului de sare și/sau volum, întreruperea terapiei diuretice existente cu 2-3 zile înainte de administrarea inhibitorului ECA și o doză inițială de 15 mg pe zi. Dacă aceste măsuri nu sunt posibile, se recomandă o doză zilnică inițială de 7,5 mg.
Pacienții cu risc de hipotensiune arterială acută severă trebuie monitorizați îndeaproape, de preferință într-un spital, până când efectul maxim așteptat după prima doză a fost rezolvat și ori de câte ori doza de inhibitor ECA și/sau diuretic crește. Acest lucru se aplică și pacienților cu diagnostic de angină pectorală sau boli cerebrovasculare, unde hipotensiunea arterială excesivă este asociată cu un risc de infarct miocardic sau de accident cerebrovascular.
Insuficiență renală și dializă
La pacienții hipertensivi cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei> 45 ml/min), se poate menține același regim de dozare (o dată pe zi) ca la pacienții cu funcție renală normală. Pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei 2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hipotensiune
La fel ca alți inhibitori ai ECA, Zofaril poate provoca o scădere semnificativă a tensiunii arteriale, mai ales după prima doză. Hipotensiunea simptomatică este rară la pacienții cu hipertensiune necomplicată.
Este mai probabil să apară la pacienții cu reducere a volumului rezultată din terapia diuretică, diete cu conținut redus de sare, dializă, diaree sau vărsături. Până în prezent, a fost descris în principal la pacienții cu insuficiență cardiacă severă asociată cu insuficiență renală, dar și fără aceasta. Pacienții tratați cu diuretice, pacienții cu hiponatraemie sau insuficiență renală sunt mai predispuși să se dezvolte. Terapia trebuie inițiată la acești pacienți sub supraveghere medicală atentă, fiind de preferat spitalizarea, administrarea de doze mici și titrarea atentă a dozei.
La începutul administrării Zofaril, terapia diuretică trebuie întreruptă temporar, dacă este posibil. Acest lucru este valabil mai ales la pacienții cu diagnostic de angină pectorală sau boală cerebrovasculară, la care o reducere prea mare a tensiunii arteriale poate provoca un infarct miocardic sau un accident cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune, pacientul trebuie așezat în pat. Poate fi necesar să umpleți volumul de i.v. aplicarea soluției saline. Dezvoltarea hipotensiunii arteriale după doza inițială nu exclude posibilitatea unei titrări atente a dozei cu gestionarea adecvată a terapiei.
Hipotensiune arterială în infarctul miocardic acut
Terapia cu Zofaril la pacienții cu infarct miocardic acut nu trebuie inițiată dacă există un risc de depresie hemodinamică asociată după terapia vasodilatatoare. Acestea includ pacienții cu tensiune arterială sistolică 3), tratamentul cu zofenopril și alte terapii concomitente (vezi pct. 4.5) trebuie întrerupt.
Neutropenia este reversibilă la întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Psoriazis
Inhibitorii ECA trebuie utilizați cu precauție la pacienții cu psoriazis.
Proteinurie
Proteinuria poate apărea în special la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau când se administrează doze relativ mari de inhibitori ai ECA. Nivelurile de proteine din urină (în prima urină de dimineață) trebuie determinate la pacienții cu boală renală preexistentă înainte de începerea tratamentului și la intervale regulate de timp după aceea.
Pacienții diabetici tratați cu agenți hipoglicemici orali sau insulină trebuie monitorizați îndeaproape pentru glicemie în prima lună de tratament cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.5).
În general, nu este recomandată combinația de litiu și Zofaril (vezi pct. 4.5).
La fel ca alți inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, zofenoprilul poate fi mai puțin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienții negri decât la alți pacienți.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină un risc mai mare de a dezvolta angioedem la pacienții negri decât la pacienții non-negri.
Terapia cu inhibitori ai ECA nu trebuie inițiată în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată necesară, tratamentul pacienților care intenționează să rămână gravidă trebuie schimbat cu terapia antihipertensivă alternativă cu un profil de siguranță stabilit în timpul sarcinii. Dacă sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Medicamentul conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece există un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Combinații nerecomandate
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conțin potasiu sau medicamente care cresc potasiul seric
Deși nivelurile serice de potasiu rămân de obicei în intervalul normal, hiperkaliemia poate apărea la unii pacienți tratați cu zofenopril. Utilizarea diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, triamteren sau amiloridă), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu poate duce la creșteri semnificative ale nivelurilor serice de potasiu. De asemenea, trebuie administrată precauție la administrarea concomitentă de zofenopril cu alte medicamente care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, precum și amilorida. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea zofenoprilului în asociere cu medicamentele de mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu precauție, iar nivelurile serice de potasiu trebuie monitorizate frecvent.
Inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
Datele din studiile clinice au arătat că inhibarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse, cum ar fi hipotensiune arterială, hiperkaliemie și (inclusiv funcția renală acută), comparativ cu utilizarea unui modificator RAAS în monoterapie (vezi secțiunile 4.3, 4.4 și 5.1).
Combinații care necesită prudență
Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina reducerea volumului și riscul de hipotensiune arterială la începutul tratamentului cu zofenopril (vezi pct. 4.4). Efectul hipotensiv poate fi atenuat prin întreruperea terapiei diuretice, creșterea volumului sau a aportului de sare sau inițierea terapiei cu doze mici de zofenopril.
Litiu
Au fost raportate creșteri reversibile ale concentrațiilor și toxicității serice de litiu în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate crește riscul de toxicitate a litiului și crește riscul deja crescut de toxicitate a litiului cu inhibitori ai ECA.
Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de Zofaril cu litiu; dacă se dovedește că este necesară utilizarea concomitentă, trebuie efectuată o monitorizare atentă a nivelului seric de litiu.
Reacțiile nitroide (simptome de vasodilatație, inclusiv roșeață, greață, amețeli și hipotensiune arterială, care pot fi foarte severe) au fost raportate mai frecvent după injectarea de aur (de exemplu aurotiomalat de sodiu) la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA.
Anestezice
Inhibitorii ECA pot potența efectul hipotensor al unor anestezice.
Narcotice/antidepresive triciclice/antipsihotice/barbiturice
Se poate dezvolta hipotensiune posturală.
Alte antihipertensive (beta-blocante, alfa-blocante, antagoniști ai calciului)
Acestea pot avea un efect hipotensiv aditiv sau potențiator. Tratamentul cu nitroglicerină și alți nitrați sau alte vasodilatatoare trebuie utilizat cu precauție.
Cimetidină
Riscul unui efect hipotensiv poate fi crescut.
Ciclosporină
Hiperpotasemia poate apărea atunci când inhibitorii ECA sunt co-administrați cu ciclosporină. Se recomandă monitorizarea potasiului seric.
Hiperpotasemia poate apărea odată cu utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu heparină. Se recomandă monitorizarea potasiului seric.
Alopurinol, citostatice sau imunosupresoare, corticosteroizi sistemici sau procainamidă
Utilizarea concomitentă crește riscul de reacții de hipersensibilitate. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie.
Antidiabetice
La diabetici, inhibitorii ECA pot potența rareori efectul de scădere a glicemiei indus de insulină și antidiabetice orale, cum ar fi sulfonilureele. În astfel de cazuri, poate fi necesară reducerea dozei de agent antidiabetic în timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai ECA.
Hemodializa folosind membrane cu permeabilitate ridicată
Risc crescut de reacții anafilactoide cu utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA.
Trebuie luat în considerare atunci când este utilizat concomitent
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi)
Administrarea de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. În plus, AINS și inhibitori ai ECA se raportează că au un efect aditiv atunci când sunt administrați concomitent pentru a crește nivelul seric de potasiu, în timp ce funcția renală poate fi redusă. Aceste efecte sunt în esență reversibile, apărând în principal la pacienții cu insuficiență renală. Rareori, poate apărea insuficiență renală acută, în special la pacienții cu insuficiență renală, cum ar fi pacienții vârstnici sau deshidratați.
Antiacide
Acestea reduc biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice
Acestea pot reduce eficacitatea antihipertensivă a inhibitorilor ECA.
Alimente
Poate reduce rata, dar nu și gradul de absorbție a zofenoprilului calciu.
Mai multe detalii
Nu sunt disponibile date clinice directe cu privire la interacțiunea zofenoprilului cu alte medicamente care sunt metabolizate de enzimele CYP. Cu toate acestea, studiile in vitro nu au arătat potențialul zofenoprilului de a interacționa cu medicamente metabolizate de enzimele CYP.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Deși dovezile epidemiologice privind riscul teratogenității după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente, o creștere mică a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care tratamentul cu un inhibitor ECA este considerat necesar, tratamentul pacienților care intenționează să rămână gravide trebuie schimbat cu un alt tratament antihipertensiv cu profil de siguranță stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu un inhibitor ECA trebuie oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiată o terapie alternativă.
Se știe că expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea și al treilea trimestru induce fetotoxicitate la om (funcție renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la un inhibitor ECA a avut loc încă din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea cu ultrasunete a funcției renale și a craniului. Sugarii ale căror mame au luat inhibitori ai ECA trebuie monitorizați îndeaproape pentru hipotensiune (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Deoarece nu sunt disponibile informații cu privire la utilizarea Zofaril în timpul alăptării, utilizarea Zofaril nu este recomandată. Mai ales în timpul alăptării la nou-născuți sau prematuri, tratamentele alternative cu un profil de siguranță mai bine stabilit în timpul alăptării sunt mai potrivite.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Până în prezent, nu există studii privind efectul Zofaril asupra acestor abilități. Cu toate acestea, atunci când efectuați aceste activități, trebuie avut în vedere că ocazional poate apărea somnolență, amețeli și oboseală.
4.8 Reacții adverse
Lista reacțiilor adverse din tabel
Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse care au fost raportate în practica clinică la pacienții tratați cu Zofaril.
Acestea sunt listate în funcție de clasa organelor corporale și în ordinea frecvenței conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la 45 și 90 ml/min).
La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (7-44 ml/min), rata de eliminare este redusă la 50% din rata normală de eliminare. Aceasta indică faptul că jumătate din doza inițială uzuală de Zofaril trebuie administrată acestor pacienți.
Pacienții cu boală renală în stadiu terminal, hemodializă și dializă peritoneală au o rată de eliminare redusă la 25% din rata normală de eliminare. Aceasta indică faptul că un sfert din doza inițială obișnuită de Zofaril trebuie administrată acestor pacienți.
Farmacocinetica în disfuncția hepatică
Cmax și Tmax sunt similare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată după o doză unică de calciu zofenopril radiomarcat ca la pacienții cu funcție normală. Cu toate acestea, ASC a pacienților cu ciroză a fost de două ori mai mare decât a pacienților normali, indicând faptul că pacienții cu disfuncție hepatică ușoară până la moderată ar trebui să primească o jumătate de doză de Zofaril comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală.
Deoarece nu există date farmacocinetice pentru zofenopril calciu și zofenoprilat la pacienții cu disfuncție hepatică severă, terapia cu zofenopril este contraindicată la acești pacienți.
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile de toxicitate orală cu doze repetate la trei specii de mamifere, majoritatea efectelor au fost caracteristice inhibitorilor ECA. Cu toate acestea, aceste modificări, incluzând scăderea parametrilor eritrocitelor, creșterea azotului ureic seric, scăderea greutății cardiace și a hiperplaziei celulare juxtaglomerulare, apar la doze mult mai mari decât doza maximă recomandată la om. În studiile de toxicitate pe doze repetate la câini, discrazii sanguine specifice speciei și mediată imunologic au apărut după administrarea orală de concentrații mari de medicament.
Chiar și după 1 an, modificările repetate ale studiilor de toxicitate orală nu au arătat modificări semnificative în activitățile enzimei citocromului P450 la maimuțe.
Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere au arătat o încetinire dependentă de doză a ratei de creștere neonatală, precum și nefrotoxicitate și viabilitate postnatală redusă la doze de 90 și 270 mg/kg greutate corporală în generația F1. În timpul administrării zofenoprilului în timpul sarcinii, șobolanii au fost observați la șobolani, toxicitate asupra dezvoltării, embrioni și fetotoxicitate la iepuri, dar numai la doze materne toxice.
Nu au fost observate genotoxicitate sau efecte clastogene în studii.
Studiile de carcinogenitate efectuate la șoareci și șobolani nu au evidențiat nicio carcinogenitate. O incidență crescută a atrofiei testiculare a fost raportată doar în studiile la șoareci, a căror semnificație clinică este necunoscută.