Acest articol a fost actualizat

aportului

abstract

Studiile in vitro și in vivo au arătat că citocromul P 450 3A4 (CYP3A4) este implicat în metabolismul estrogenului. Există dovezi că grapefruitul, un inhibitor al CYP3A4, crește concentrațiile plasmatice de estrogen. Deoarece este bine cunoscut faptul că estrogenul este asociat cu un risc de cancer de sân, este probabil ca un aport regulat de grapefruit să crească riscul de cancer de sân al unei femei. Am examinat relația dintre consumul de grapefruit și riscul de cancer mamar într-un studiu al unei cohorte multinaționale din Hawaii - Los Angeles, care este un grup promițător care include mai mult de 50.000 de femei aflate în postmenopauză din cinci grupuri rasiale/etnice. 1657 de cazuri de cancer mamar au fost disponibile pentru analiză. Aportul de grepfrut a fost semnificativ asociat cu un risc crescut de cancer de sân (risc relativ = 1,30, interval de încredere 95% 1, 06-1,58) la subiecții din cea mai mare categorie de aport, adică un sfert din grepfrut sau mai mult pe zi, comparativ cu alți pacienți. . - consumatori (trend P = 0, 015). Un risc crescut de o amploare similară a fost observat la utilizatorii de estrogeni, utilizatorii de estrogen + progestin și la pacienții care primesc terapie hormonală. Aportul de grapefruit poate crește riscul de cancer mamar la femeile aflate în postmenopauză.

Principalul

Efectul inhibitor al sucului de grapefruit asupra sistemului citocromului intestinal P 450 3A4 (CYP3A4) a fost descoperit accidental în 1989 în timpul unui studiu pentru a testa efectul etanolului asupra unui blocant al canalelor de calciu (Bailey și colab., 1989, 1991). Sucul de grepfrut a fost administrat subiectului pentru a masca gustul etanolului. Studiile ulterioare au constatat că, prin inhibarea sistemului enzimatic CYP3A4, în principal în ficat și intestinul subțire (Guengerich, 1999; Veronese și colab., 2003), sucul de grapefruit interacționează cu mai mult de 60% din medicamentele administrate oral, ducând la o creștere a serul lor. (Maskalyk, 2002; Bailey și Dresser, 2004). Consumul unui pahar (6 uncii) poate duce la efectul farmacocinetic acut maxim (Edgar și colab., 1992; Lundahl și colab., 1995, 1997; Dahan și Altman, 2004) cu biodisponibilitate orală crescută, care are loc până la 24 de ore după consumul de suc (Bailey și Dresser, 2004).

Din 1989, lista interacțiunilor medicamentoase cu sucul de grapefruit a fost extinsă pentru a include 17β-estradiol oral și progesteron (Guengerich, 1999; Maskalyk, 2002; Medical Letter, 2005). Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) a ordonat etichetarea produselor hormonale pentru femeile aflate în postmenopauză, avertizând în prezent că sucul de grapefruit poate crește nivelul plasmatic de estrogen (US Food and Drug Administration, 2006). Schubert și colab. (1994) au descoperit că sucul de grapefruit a crescut suprafața sub curba estradiolului cu aproximativ 20% la femei după ovariectomie. Recent am raportat că nivelurile de estrogen endogen au fost cu aproximativ 30% mai mari la femeile aflate în postmenopauză care au oprit perioada în mod natural și care au consumat echivalentul de grapefruit sau mai mult zilnic (Monroe și colab., 2007).

Este bine cunoscut faptul că estrogenul este asociat cu riscul de cancer mamar (Key et al, 2002). Astfel, dacă aportul de grapefruit afectează metabolismul estrogenului ducând la niveluri mai ridicate de circulație, atunci este acceptabil din punct de vedere biologic faptul că aportul regulat de grepfrut ar crește riscul unei femei de cancer mamar. Din câte știm, această ipoteză nu a fost încă studiată în niciun studiu. Acest studiu a examinat relația dintre aportul de grapefruit și riscul de cancer mamar în studiul Hawaii - Los Angeles Multiethnic Cohort (MEC).

Materiale și metode

Populația de studiu

MEC a fost înființat între 1993 și 1996, când 96.810 bărbați adulți și 118.441 femei adulte cu vârsta cuprinsă între 45 și 75 de ani, la începutul tratamentului, au completat un chestionar autoadministrat de 26 de pagini, care a inclus un chestionar privind frecvența cantitativă a alimentelor (FFQ) și informații despre factorii demografici, comportamentul personal, afecțiunile medicale anterioare, utilizarea medicamentelor, istoricul familial al cancerelor comune și, pentru femei, istoricul reproducerii și utilizarea contraceptivelor orale și a terapiei hormonale (HT). Studiul a fost aprobat de Institutional Review Panels de la Universitatea din Hawaii și Universitatea din California de Sud. Alte detalii privind studiul au fost furnizate în altă parte (Kolonel și colab., 2000).

Doar femeile din cinci grupuri rasiale/etnice au fost incluse în acest studiu - afro-americani, japonezi americani, latino-americani, hawaieni nativi și caucazieni. Am inclus doar femei care au raportat că menstruația lor sa oprit în mod natural sau a fost cauzată de ooforectomie. Femeile care au suferit o histerectomie dar au raportat unul sau mai multe ovare care erau încă intacte au fost excluse. De asemenea, am exclus femeile cu date lipsă sau nevalide privind greutatea, înălțimea, utilizarea estrogenului și/sau progestinului, vârsta la menarhie, paritatea, vârsta la prima naștere vie, vârsta la menopauză naturală sau vârsta la ohoreactomie bilaterală, activitate fizică, starea de fumat sau Nivelul de educație. Am exclus, de asemenea, subiecții cărora li s-a diagnosticat alte tipuri de cancer decât cancerul de piele non-melanom înainte de intrarea în cohortă. În cele din urmă, am exclus subiecții dacă aportul lor de calorii sau componentele lor (grăsimi, proteine ​​și carbohidrați) din linia de bază FFQ nu se încadrează în intervalul definit (Nothlings et al, 2005). Ca rezultat, au fost disponibile date pentru 46.080 de femei aflate în postmenopauză pentru analiză.

supraveghere

Cazurile de incidență ale cancerului de sân din California au fost identificate prin legarea la Registrul SEER din județul Los Angeles și Registrul de stat al cancerului din California (CCR). Incidentele de cancer din Hawaii au fost identificate prin Registrul Național Hawaii SEER, iar CCR a fost utilizat pentru a identifica cazurile care s-au mutat în California. Programul software a fost utilizat pentru a realiza o conexiune probabilistică de date utilizând un număr de securitate socială, numele și data nașterii. La 98, 7% din cohortă aveam un număr de securitate socială. Am constatat în continuare că, după o perioadă medie de 7 ani în cohortă, rata migrației a fost de 3,7% (4,9% pentru participanții din Hawaii și 2,5% pentru participanții din California). Deși rata migrației în Hawaii este ușor mai mare, California este destinația principală a acestor migranți, astfel că majoritatea rămân sub supravegherea cancerului. Mortalitatea a fost determinată anual prin referire la dosarele de deces de stat din California și Hawaii și în mod regulat la Indexul Național al Deceselor. Timpul ulterior a început în ziua în care respondentul a completat chestionarul de bază și, în cazul analizei furnizate în acest document, a continuat până la 31 decembrie 2002. Subiecții au fost cenzurați în ziua ultimei monitorizări, a datei decesului sau a diagnosticului de cancer, oricare a fost primul.

Evaluarea aportului de grapefruit din chestionarul de bază

Metodele de evaluare dietetică au fost descrise în detaliu în altă parte (Kolonel și colab., 2000). FFQ le-a cerut respondenților să indice cât de des au mâncat „grapefruit sau pomelo” în ultimul an și dimensiunile obișnuite ale porțiilor. Recepția obișnuită a fost înregistrată prin indicarea uneia dintre următoarele opt frecvențe: niciodată sau aproape niciodată; o data pe luna; De 2-3 ori pe lună; o dată pe săptămână; De 2-3 ori pe săptămână; De 4-6 ori pe săptămână; o data pe zi; De 2 sau mai multe ori pe zi. Mărimea porției pentru grapefruit întreg, inclusiv cupe alcaline sau mai puțin, ½ cupe de grapefruit sau alcaline și 1 cană sau mai mult. Greutatea medie a unui grapefruit a fost estimată la 240 g. Aportul total de grapefruit a fost calculat prin înmulțirea frecvenței și mărimii porției și exprimat în grame pe zi. Nu am reușit să cuantificăm aportul de suc de grapefruit, deoarece acesta a fost combinat cu suc de portocale în FFQ. Performanța FFQ în sub-studiul de calibrare a fost descrisă anterior (Stram și colab., 2000).

Utilizarea terapiei hormonale menopauzale din chestionarul de bază

Pacienții au fost rugați să utilizeze terapia cu estrogeni menopauzali (ET) și terapia cu progestin (PT) separat în chestionarul de bază. Terapia cu estrogen + progestin (EPT) a fost calculată pe baza suprapunerii dintre perioadele raportate de ET și PT (Lee și colab., 2006). Pentru această analiză, am folosit o variabilă categorică definită după cum urmează: (1) nu se folosește HT; (2) utilizarea în trecut a HT; (3) utilizarea curentă a ET; și (4) utilizarea concomitentă a EPT.

analize statistice

În acest studiu, adăugarea de fibre totale și fibre solubile la modelul statistic a modificat estimarea riscului de cancer mamar asociat cu aportul de grapefruit (RR 1 până la RR 2 în Tabelul 2). Pe baza observației noastre că aportul total de fibre și fibre solubile este semnificativ asociat cu nivelurile serice de estrogen la femeile aflate în postmenopauză în mod natural și dovezi in vitro că anumite componente ale fibrelor, în special lignina, au capacitatea de a adsorbi estrogenul, tratamentul va oferi o estimare mai precisă a riscului de cancer.sân în legătură cu aportul de grapefruit.

În concordanță cu alte studii privind consumul de estrogeni în postmenopauză, am constatat un risc crescut de cancer mamar, în special în rândul utilizatorilor actuali de EPT. Unul dintre obiectivele studiului nostru a fost de a examina riscul de cancer de sân asociat cu aportul de grapefruit pe subgrupul de utilizare a menopauzei HT. Deoarece estrogenii endogeni sunt metabolizați în același mod ca estrogenii exogeni (US Food and Drug Administration, 2006), am emis ipoteza că aportul de grapefruit ar crește riscul unei femei de cancer mamar, indiferent de utilizarea HT. Sprijinul pentru ipoteza în rândul femeilor care iau HT a fost oferit de un avertisment în denumirea prescrisă de FDA a produselor HT menopauzale, conform cărora sucul de grapefruit poate crește nivelul de estrogen plasmatic.

Asocierea dintre consumul de grapefruit și riscul de cancer mamar a fost observată în mod clar la utilizatorii de HT, precum și la utilizatorii actuali de ET și EPT. Interesant, RR pe zi a cancerului de sân legat de consumul de grapefruit sau mai mult în comparație cu consumatorii a fost cu 44% mai mare la femeile care nu au folosit niciodată HT, cu 36% mai mare la utilizatorii actuali de ET și cu 27% mai mare la utilizatorii actuali de EPT. a cancerului de sân asociat cu consumul de grapefruit a fost cu 32% mai mare la femeile cu sărăcie/greutate normală și cu 26% mai mare la femeile supraponderale/obeze. Luate împreună, aceste rezultate pentru HT și IMC sugerează că riscul de cancer mamar asociat cu aportul de grapefruit este mai puternic pentru subgrupurile de femei cu niveluri mai scăzute de estrogen circulant.

Această constatare a efectului redus al grapefruitului la femeile cu un IMC mai mare este similară cu efectul mai scăzut al ET asupra riscului de cancer mamar la femeile cu un IMC mai mare (Grupul colaborativ privind factorii hormonali în cancerul de sân, 1997; Schairer și colab., 2000; Millions of Women Collaborative Studies, 2003; Beral et al, 2005). RR mai scăzut asociat cu ET la femeile mai grele poate fi explicat prin niveluri ridicate de estrogen endogen la femeile mai grele, iar analiza detaliată sugerează că plafonul eficient al estrogenului mamar pentru femei atinge un IMC de aproximativ 32 kg m-2 (Wu și colab., 2007). În mod similar, nivelurile ridicate de estrogen din aportul de grapefruit pot avea din ce în ce mai puțin efect decât nivelurile de estrogen „inițiale”. Deoarece nivelul de bază al estrogenului la femeile cu ET sau EPT este mai mare decât capacul eficient de estrogen (Wu și colab., 2007), riscul crescut de aport de grapefruit la aceste femei poate fi parțial un efect pe termen lung al nivelurilor crescute de progesteron la femeile care iau estrogen. înainte de menopauză, dar acest lucru nu a fost încă examinat.

Studiile anterioare indică faptul că gradul de interacțiune dintre medicament și suc de grapefruit variază foarte mult între indivizi (Bailey și colab., 1993, 1995; Lown și colab., 1997; Bailey și Dresser, 2004). Subiecții cu cea mai mare expresie intestinală CYP3A4 au arătat cea mai mare creștere a concentrațiilor plasmatice de felodipină după administrarea sucului de grapefruit (Lown și colab., 1997). În prezent nu există nicio modalitate de a prezice o interacțiune potențială; astfel de studii sunt urgent necesare.

Este acceptabil din punct de vedere biologic faptul că aportul de grapefruit poate crește riscul de cancer mamar la femeile aflate în postmenopauză. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu trebuie confirmate în alte studii cu măsuri mai complexe de aport de grapefruit, care includ fructe întregi și suc de grapefruit.