tbl flm 1x28 (calendarul dozatorului.PP)
Conținutul rezumatului caracteristicilor (SPC)
Text aprobat la decizia privind modificarea înregistrării, ev. Nu. 2010/05360-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
1 mg/0,5 mg comprimate filmate.
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține:
Estradiol 1 mg (sub formă de estradiol hemihidrat) și acetat de noretisteronă 0,5 mg.
Excipienți: lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate albe, filmate, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm. NOVO 288 este gravat pe o parte a comprimatelor și taurul APIS pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Terapia de substituție hormonală (HSL) pentru simptomele deficitului de estrogen la femeile aflate la menopauză care se află la mai mult de 1 an după ultima menstruație.
Pentru prevenirea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de fracturi care nu tolerează sau contraindică pentru alte medicamente aprobate pentru prevenirea osteoporozei.
Există o experiență insuficientă în tratamentul femeilor cu vârsta peste 65 de ani.
4.2 Doze și mod de administrare
Activelle este indicat pentru terapia de substituție hormonală continuă combinată la femeile cu uter intact. Un comprimat este administrat oral zilnic fără întrerupere, de preferință la aceeași oră în fiecare zi.
Cea mai mică doză eficientă pentru cea mai scurtă durată a tratamentului trebuie utilizată pentru inițierea și continuarea tratamentului pentru simptomele postmenopauzei (vezi și pct. 4.4).
Trecerea la o doză mai mare de produs combinat trebuie indicată numai dacă nu există o ameliorare acceptabilă a simptomelor după 3 luni de tratament.
Femeile care nu au avut o perioadă și nu iau terapie de substituție hormonală (HSL) sau care trec de la o altă HSL combinată continuă pot începe tratamentul cu Activelle în orice zi potrivită. Femeile care trec de la regimuri HSL secvențiale ar trebui să înceapă tratamentul după ce sângerarea a încetat.
Dacă un pacient uită să ia o tabletă, ar trebui să o ia cât mai curând posibil, în următoarele 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, comprimatul trebuie aruncat. Uitarea de a lua o doză poate crește șansele de sângerare bruscă și pete.
Contraindicații
• Cancer de sân confirmat, trecut sau suspectat
• Tumori maligne confirmate, depășite sau suspectate de estrogen-dependente (de exemplu, cancer endometrial)
• Sângerări vaginale nediagnosticate
• Hiperplazie endometrială netratată
• Boală tromboembolică venoasă anterioară sau actuală (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)
• Tulburări trombofile cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină (vezi pct. 4.4)
• Boală tromboembolică arterială activă sau anterioară (de exemplu, angina pectorală, infarct miocardic)
• Boală hepatică acută sau cronică sau dacă o astfel de boală hepatică a fost depășită și testele hepatice nu au revenit la normal
• Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Tratamentul simptomelor HSL postmenopauză trebuie inițiat numai dacă simptomele au un efect advers asupra calității vieții. În toate cazurile, riscul și beneficiul trebuie evaluate cu atenție cel puțin o dată pe an, iar HSL trebuie continuat numai atât timp cât beneficiul este mai mare decât riscul.
Datele privind riscul asociat cu HSL în tratamentul menopauzei premature sunt limitate. Cu toate acestea, din cauza nivelului scăzut de risc absolut pentru femeile mai tinere, raportul beneficiu-risc pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât pentru femeile în vârstă.
Înainte de inițierea sau reluarea HSL, trebuie obținut un istoric personal și familial complet al pacientului. Examinările medicale (inclusiv examinările pelvine și mamare) pot indica contraindicații și pericole de utilizare. În timpul tratamentului, se recomandă controale periodice, a căror frecvență și concentrare sunt adaptate fiecărui pacient. Femeia ar trebui să fie instruită să raporteze orice modificare a sânilor la un medic sau o asistentă medicală (vezi Cancerul de sân mai jos).
Examinări, inclusiv metode imagistice adecvate, de ex. mamografiile trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening acceptate în prezent și trebuie adaptate nevoilor clinice ale fiecărui pacient.
Condiții care necesită o supraveghere sporită
Dacă există oricare dintre următoarele condiții sau a apărut și/sau s-a agravat în timpul sarcinii sau în timpul terapiei hormonale anterioare, pacienții trebuie monitorizați foarte atent. Trebuie avut în vedere că, în special, următoarele condiții pot reapărea sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Activelle:
• Leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză
• Factori de risc pentru tulburări tromboembolice (vezi mai jos)
• Factori de risc pentru tumorile dependente de estrogen, de ex. ereditatea de gradul I a cancerului de sân
• Boală hepatică (de exemplu, adenom hepatic)
• Diabet zaharat cu sau fără afectare vasculară
• Migrenă sau cefalee (severă)
• Lupus eritematos sistemic
• Istoricul hiperplaziei endometriale (vezi mai jos)
Motive pentru oprirea imediată a tratamentului
Tratamentul trebuie întrerupt dacă apare o contraindicație și în următoarele cazuri:
- Icter sau agravarea funcției hepatice
- Creșterea semnificativă a tensiunii arteriale
- Nouă apariție a migrenei
Hiperplazia endometrială și carcinomul
La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială și cancer este crescut atunci când estrogenii sunt administrați singuri pentru o lungă perioadă de timp. Riscul crescut raportat de cancer endometrial la femeile care iau estrogeni singuri variază de la 2 la 12 ori mai mult decât femeile care nu iau estrogeni, în funcție de durata tratamentului și doza de estrogeni (vezi pct. 4.8). Un risc crescut poate persista mai mult de 10 ani după întreruperea tratamentului.
Adăugarea unui progestogen în mod ciclic timp de cel puțin 12 zile pe lună/ciclul de 28 de zile sau tratamentul continuu combinat estrogen-progestogen la femeile care nu sunt după histerectomie previne acest risc crescut asociat cu HSL numai de estrogeni.
În primele luni de tratament pot apărea sângerări bruște și pete. Dacă sângerările bruște sau petele persistă după primele luni de tratament, apar după o perioadă de timp în timpul tratamentului sau persistă după întreruperea tratamentului, trebuie identificată cauza sângerării. Examinarea poate include o biopsie a mucoasei uterine pentru a exclude malignitatea endometrială.
Dovezile generale sugerează un risc crescut de cancer de sân la femeile care iau HSL combinat estrogen-progestagen sau HSL cu estrogeni singuri, depinde de durata utilizării HSL.
Studiile randomizate controlate cu placebo, Women’s Health Initiative (WHI) și studiile epidemiologice indică în mod constant un risc crescut de cancer de sân la femeile care iau HSL combinat estrogen-progestagen (vezi pct. 4.8).
Riscul crescut va apărea după aproximativ 3 ani de utilizare, dar va reveni la valorile normale în termen de câțiva (maximum 5) ani de la întreruperea tratamentului.
HSL, în special terapia combinată estrogen-progestogen, mărește densitatea mamografiei, care poate avea un efect advers asupra detectării radiologice a cancerului de sân.
Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul la sân. Utilizarea pe termen lung (cel puțin 5-10 ani) a HSL numai cu estrogen a fost asociată cu un risc ușor crescut de cancer ovarian (vezi pct. 4.8). Unele studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea pe termen lung a HSL combinat poate implica un risc similar sau ușor mai mic (vezi pct. 4.8).
HSL este asociat cu un risc de 1,3 până la 3 ori de tromboembolism venos (TEV), de ex. tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariția unor astfel de cazuri este mai probabilă în primul an de HSL decât mai târziu (vezi pct. 4.8).
Pacienții cu afecțiuni trombofile cunoscute prezintă un risc crescut de TEV și HSL poate contribui la acest risc. Prin urmare, HSL este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Factorii de risc recunoscuți în mod obișnuit pentru TEV includ utilizarea estrogenului, vârsta înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitate (IMC> 30 kg/m2), sarcină/perioada postpartum, lupus eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens cu privire la rolul posibil al varicelor în TEV.
Ca și în cazul tuturor pacienților postoperatori, trebuie luate în considerare măsurile profilactice pentru prevenirea TEV postoperator. Dacă este posibilă imobilizarea prelungită după o intervenție chirurgicală electivă, se recomandă întreruperea temporară a HSL cu 4 până la 6 săptămâni înainte de operație. Tratamentul nu trebuie reluat până când pacientul nu a fost mobilizat complet.
La femeile care nu au un istoric personal de TEV, dar cu antecedente de rude de gradul I la o vârstă fragedă, screeningul poate fi luat în considerare după o analiză atentă în ceea ce privește limitările acestuia (doar unele defecte trombofile sunt identificate prin screening).
Dacă se identifică un defect trombofil care este eliminat cu tromboză la membrii familiei sau este „sever” (de exemplu, deficiență de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinație de defecte), HSL este contraindicat.
Femeile care urmează deja terapie anticoagulantă cronică necesită o evaluare atentă a beneficiului/riscului utilizării HSL.
Dacă TEV se dezvoltă după inițierea tratamentului, tratamentul trebuie întrerupt. Pacienții trebuie instruiți să-și vadă medicul de îndată ce observă posibile simptome tromboembolice (de exemplu, umflături dureroase ale piciorului, dureri bruste de piept, dificultăți de respirație).
Boală cardiacă ischemică (CHD)
În studiile randomizate controlate, nu există dovezi de protecție împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără boli coronariene care au primit estrogen-progestanină sau HSL numai estrogen.
Riscul relativ de a dezvolta boli coronariene în timpul utilizării HSL combinat estrogen-progestagen este ușor crescut. Deoarece riscul absolut de bază al bolilor coronariene este puternic dependent de vârstă, numărul de cazuri suplimentare de boală coronariană datorată utilizării estrogenului progestagen este foarte scăzut la femeile sănătoase în apropierea menopauzei, dar va crește odată cu vârsta.
Accident vascular cerebral ischemic
Terapia combinată estrogen-progestogen și terapia cu estrogeni singuri sunt asociate cu un risc crescut de până la 1,5 ori de accident vascular cerebral ischemic. Acest risc relativ nu se modifică odată cu vârsta sau timpul de la menopauză. Cu toate acestea, deoarece riscul inițial de accident vascular cerebral este puternic dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care iau HSL va crește odată cu vârsta (vezi pct. 4.8).
Estrogenii pot provoca retenție de lichide și, prin urmare, pacienții cu disfuncție cardiacă sau renală trebuie monitorizați îndeaproape.
Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate îndeaproape în timpul tratamentului cu estrogen sau HSL, deoarece în cazuri rare există o creștere mare a trigliceridelor, ceea ce duce la pancreatită așa cum este descris în timpul tratamentului cu estrogen.
Estrogenii cresc nivelul globulinei care leagă tiroida (TBG), determinând o creștere a hormonilor tiroidieni circulanți măsurați prin proteina de legare a iodului (PBI), nivelurile T4 (pe coloană sau prin radioimunotest) sau nivelurile T3 (prin radioimunotest). Absorbția T3 este redusă, reflectând TBG crescut. Concentrațiile de T4 liber și T3 liber sunt neschimbate. Alte proteine de legare pot fi crescute în ser, de ex. globulină care leagă corticoizii (CBG), globulina care leagă hormonul sexual (SHBG) ducând la o creștere a corticosteroizilor circulanți sau steroizi sexuali. Concentrațiile de hormoni liberi sau biologic activi sunt neschimbate. Alte proteine plasmatice pot fi crescute (substrat angiotensinogen/renină, alfa-1-antitripsină, ceruloplasmină).
HSL nu îmbunătățește funcția cognitivă. Există date dintr-un studiu WHI privind creșterea riscului de posibilă demență la femeile care au început să ia HSL combinat combinat sau numai cu estrogen după vârsta de 65 de ani.
Activelle conține lactoză monohidrat. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Metabolismul estrogenilor și progestagenelor poate fi crescut atunci când se administrează concomitent substanțe cunoscute pentru stimularea enzimelor metabolizante ale medicamentelor, în special enzimele citocromului P 450, cum ar fi anticonvulsivantele (de exemplu, fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) și antiinfecțioase (de exemplu, rifabutină, nevirapină, efavirenz ).
Ritonavirul și nelfinavirul, deși se știe că sunt inhibitori puternici, au proprietăți inducătoare atunci când se administrează concomitent cu hormoni steroizi. Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolismul estrogenilor și progestagenilor.
Din punct de vedere clinic, metabolismul crescut al estrogenilor și progestagenelor poate determina o reducere a efectului și modificări ale profilului de sângerare uterină.
Medicamente care inhibă activitatea enzimelor hepatice microsomale care metabolizează enzime de ex. ketoconazol, poate crește nivelul circulant al substanțelor active din Activelle.
Administrarea concomitentă de ciclosporină și Activelle poate determina creșterea concentrațiilor sanguine de ciclosporină, creatinină și transaminaze din cauza metabolismului hepatic scăzut al ciclosporinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Activelle este contraindicat în timpul sarcinii.
Dacă sarcina este detectată în timpul tratamentului cu Activelle, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Datele clinice de la un număr limitat de sarcini expuse indică efecte nocive ale noretisteronei asupra fătului. Când s-au utilizat doze mai mari decât cele utilizate în mod normal în OC și HSL, s-a observat masculinizarea fătului feminin. Rezultatele majorității studiilor epidemiologice care descriu expunerea neintenționată a fătului la combinații de estrogeni și progestageni nu au arătat efectele lor teratogene sau embriotoxice.
Activelle este contraindicat în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu se cunoaște efectul Activelle asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
În studiile clinice cu Activelle, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la aproximativ 10% până la 20% dintre pacienți au fost sângerări vaginale și durere/sensibilitate la sân. Sângerarea vaginală apare de obicei în primele luni de tratament. Durerea mamar dispare de obicei după câteva luni de tratament. Toate reacțiile adverse observate în studiile clinice randomizate au fost observate la o frecvență mai mare la pacienții tratați cu Activelle comparativ cu placebo și care sunt, în general, considerate a fi legate de tratament sunt enumerate mai jos.