obiecte

abstract

Răspunsul imun al mucoasei gastrointestinale (GI) este caracterizat de un echilibru complex între apărarea gazdei și imunoreglare. Elementul principal al acestei reacții normale este dobândirea toleranței orale. Aberațiile în inducerea toleranței orale pot duce la alergii alimentare, o tulburare din ce în ce mai frecventă, care provoacă stres semnificativ de sănătate și psihosocial pacienților și familiilor. În prezent nu există o terapie definitivă pentru alergia la alimente, iar baza tratamentului este evitarea alergenilor, sprijin nutrițional și acces prompt la medicamente de urgență. S-au făcut progrese semnificative către terapia activă cu alergii alimentare cu apariția unor noi terapii, cum ar fi imunoterapia orală (OIT) și imunoterapia sublinguală (SLIT), care modulează răspunsul imun la mucoasa GI pentru a promova toleranța orală. În această revizuire, examinăm mecanismele de inducere a toleranței orale și relația acesteia cu alergia alimentară și examinăm noile strategii imunoterapeutice pentru tratamentul și prevenirea alergiilor alimentare.

alimentară

O trăsătură caracteristică a răspunsului imun al mucoasei este capacitatea sa de a echilibra răspunsurile imunoprotectoare și imunoreglare reciproce, specifice locului, pentru a păstra diverse funcții fiziologice, cum ar fi digestia, respirația, reproducerea și mirosul. Nicăieri nu se demonstrează mai bine această dualitate imunologică decât în ​​răspunsul imun al mucoasei tractului gastrointestinal (GI), unde dezvoltarea toleranței orale la alimentele ingerate și bacteriile comensale este norma. Aberațiile în răspunsul imun al mucoasei și inducerea toleranței orale pot duce la boli GI mediate de imunitate, cum ar fi hipersensibilitatea alimentară. Recent s-a dezvoltat mult interes în concentrarea mecanismelor de inducere a toleranței orale asupra prevenirii și tratamentului hipersensibilității alimentare, care oferă speranță pentru o intervenție definitivă pentru această tulburare. În această revizuire, ne vom concentra asupra anatomiei răspunsului imun al mucoasei GI și a inducerii toleranței orale; aberații în acest răspuns care duc la hipersensibilitate alimentară; și noi abordări terapeutice pentru a viza un răspuns imun al mucoasei și pentru a promova inducerea toleranței orale.

Alergie alimentară: o tulburare de toleranță anormală a mucoasei

Alergia alimentară este o tulburare din ce în ce mai frecventă, cu complicații care pot pune viața în pericol și care necesită indivizilor și familiilor afectate să facă schimbări în obiceiurile alimentare și în interacțiunile psihosociale care schimbă viața. În prezent, standardul de îngrijire include eliminarea dietetică strictă a alergenului implicit și accesul prompt la epinefrină injectabilă (adrenalină); cu toate acestea, nu există opțiuni terapeutice active și definitive pentru pacienții alergici la alimente. Datorită necesității de a elimina o dietă strictă, dificultății de interpretare a etichetelor alimentelor, 1, 2 risc crescut de expunere accidentală, 3 și amenințarea cu reacții grave sau fatale, pacienți și familii. rezultând anxietate semnificativă, factori de stres psihosocial și o calitate a vieții redusă legată de sănătate. 6, 7, 8, 9, 10

Deși mecanismele imunologice detaliate care stau la baza dezvoltării hipersensibilității alimentare imediate sunt încă pe deplin definite, alergia alimentară pare a fi o consecință directă a dezvoltării normale afectate a toleranței orale sau a descompunerii toleranței existente, ducând la tipuri de celule T helper neregulate. 2 (Th2) reacții și reacții imediate de hipersensibilitate după reexpunerea la antigen. S-a demonstrat că inducerea ineficientă a celulelor T reglatoare (Tregs) promovează dezvoltarea alergiilor alimentare. 11, 12, 13, 14

Imunitatea mucoasei GI și alergia alimentară

Sistemul imunitar al mucoasei GI a dezvoltat atât componente înnăscute, cât și componente adaptive, care sunt adaptate pentru a inhiba răspunsurile la antigene, cum ar fi proteinele alimentare și bacteriile comensale, îmbunătățind în același timp răspunsurile imunoprotectoare împotriva organismelor patogene într-un efort de a păstra funcția fiziologică primară a absorbției nutrienților. Răspunsurile imune ale mucoasei GI implică interacțiuni complexe între mai multe componente, inclusiv bariera epitelială și proteinele și anticorpii asociați, precum și interacțiuni între celulele care prezintă antigen și celulele T. Aceste interacțiuni sunt examinate în detaliu în altă parte a acestui număr; prin urmare, ne vom concentra asupra relevanței directe a acestor interacțiuni în modelele de alergii alimentare. Proteinele alimentare prezente în dieta normală joacă, de asemenea, un rol crucial în stimularea maturării sistemului imunitar. Șoarecii care sunt găzduiți pe o dietă echilibrată, dar fără proteine, au țesut limfoid asociat intestinului slab dezvoltat. Astfel de șoareci au, de asemenea, un număr scăzut de limfocite și niveluri scăzute de IgG și IgA circulante, precum și producția de citokine în concordanță cu răspunsurile Th2.

Alergia alimentară pare să fie cauzată fie de eșecul stabilirii toleranței orale, fie de descompunerea toleranței existente, iar Tregs este probabil să apară ca efectori ai toleranței periferice. Datele actuale sugerează că dezvoltarea defectuoasă a Tregului poate juca un rol central în dezvoltarea alergiilor alimentare, iar o creștere a Tregs a fost asociată cu o reactivitate clinică scăzută. 11, 13, 14, 23 Tregii specifici antigenului suprimă răspunsurile imune în ambele țesuturi limfoide, unde inhibă producția de celule T efectoare și în organele țintă prin producerea de citokine. Factorul de transcripție FOXP3 a fost identificat ca „regulator major” al genurilor Treg atât la șoareci, cât și la oameni. 24, 25 Mutațiile în FOXP3 uman sunt asociate cu IPEX (polendocrinopatie imunodeflexă Enteropatie legată de X), o tulburare asociată cu X caracterizată prin tulburări profunde ale sistemului imunitar, enteropatie severă, alergie alimentară și endocrinopatie. Interesant, a fost descrisă o variantă a IPEX în care o deleție în FOXP3 afectează splicarea ARNm, exprimarea proteinelor și funcția in vitro, ducând la un fenotip mai ușor viabil caracterizat prin enteropatie, alergie alimentară și dermatită atopică, dar nu și endocrinopatie. 27

Beyer și colab. 11 a arătat că la copiii cu alergie la lapte care nu este mediată de IgE, boala GI activă este asociată cu citokine asociate cu Th2 ridicate și cu Treg scăzut comparativ cu martorii. Karlsson și colab. 13 au descoperit că copiii care au dezvoltat în cele din urmă o alergie la lapte au avut niveluri mai ridicate sau au circulat CD4 + CD25 + Treg. Shreffler și colab. 14 au confirmat că Tregs sunt mediatori importanți ai toleranței la copiii cu alergie la lapte, indicând faptul că persoanele care au fost capabile să consume lapte încălzit nereacționat au avut un procent mai mare de Treguri proliferante specifice antigenului decât persoanele cu alergie la lapte care au răspuns la laptele încălzit. . fără alergie la lapte.

Lucrările recente folosind modele de șoarece au investigat, de asemenea, rolul Tregs în geneza alergiei alimentare și inducerea toleranței mucoasei. Folosind un model de alergie alimentară nou dezvoltat la șoareci, utilizând administrarea concomitentă de enterotoxină Staphylococcus-B cu ovalbumină (OVA) sau arahide, Ganeshan și colab. 28 a arătat că răspunsurile polarizate Th2 caracterizate prin producția crescută de IgE și IgG1 antigen-specific, reactivitate clinică după stimularea alergenului și creșterea mucoasei și eozinofilie sistemică, confirmând sensibilizarea. În acest model experimental, s-a demonstrat că Staphylococcus enterotoxin-B inhibă expresia factorului de creștere transformant-β și Tregs și promovează răspunsurile la antigenul de arahide prin prevenirea inducerii toleranței. 28 Utilizând o serie de studii elegante într-un model de șoarece al bolilor pulmonare, cercetătorii au descoperit că Foxp3 + Tregs sunt necesare pentru a dezvolta toleranța mucoasei și pentru a minimiza severitatea inflamației alergice cronice. 12

Rolul celulelor care prezintă antigen în modelarea răspunsului imun adaptativ final a făcut obiectul unor cercetări recente. În contextul alergiilor alimentare, modelele de șoareci folosesc adesea toxina holerică adjuvantă mucoasă pentru a promova răspunsul limfocitar Th2 și producția de IgE. Recent, cercetătorii au descoperit că administrarea concomitentă de OVA și toxina holerică la șoareci a dus la reglarea în sus a Jagged-2 și OX40L pe celulele dendritice ale laminei proprii, ducând la celule T naive oblice în ganglionii limfatici mezenterici către fenotipul Th2. OX40L este un efector cunoscut în aval al limfopoietinei stromale timice citokinice epiteliale, care este un element major al răspunsului Th2.

Procesarea antigenului GI și imunitatea barieră

Funcția barieră intactă și mecanismele imune înnăscute sunt o parte esențială a răspunsului mucoasei. 34 Complexele de joncțiuni epiteliale, numite și joncțiuni aderente (zonula adherens) și joncțiuni strânse, reglează permeabilitatea intestinală de către bacterii și proteine ​​dietetice. Permeabilitatea joncțiunilor strânse este reglementată de modificări în expresia genei și fosforilarea proteinelor strâns legate, cum ar fi ocludinele, claudinele și proteinele JAM-ZO1. Funcția de barieră epitelială este reglementată de factori exogeni, cum ar fi alcoolul, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și expunerea la agenți patogeni și influențe imunologice, inclusiv citokine, celule imune și căi apoptotice. 34

Concentrați-vă pe toleranța mucoasei în tratamentul alergiilor alimentare

Desensibilizare vs. toleranţă

Deoarece alergia alimentară rezultă din descompunerea inducției normale a toleranței orale, sunt cercetate noi strategii imunoterapeutice menite să modifice răspunsul sistemului imunitar la alergenii alimentari. Trebuie definiți doi termeni în discuția despre terapia imunomodulatoare a mucoasei pentru alergia alimentară. Desensibilizarea se referă la protecția împotriva anafilaxiei care pune viața în pericol, care poate fi pe termen scurt sau prelungită cu continuarea tratamentului. Posibilele mecanisme de desensibilizare includ o creștere a IgG și o scădere a IgE; pe lângă activarea redusă și eliberarea mediatorilor inflamatori de către mastocite și bazofile. În schimb, toleranța se referă la modularea activă a răspunsului imun pentru a promova dezvoltarea Treg și a înclinării imunologice din răspunsul Th2 (Figura 1).

OIT și SLIT au ca rezultat desensibilizarea și inducerea toleranței. Mecanismele de desensibilizare includ o creștere a IgG4 și o scădere a IgE; reducerea dimensiunii testului mamar (SPT); reactivitate redusă a bazofilului; și legarea relativă medie redusă, măsurată prin testul de inhibare a legării alergenului facilitat (FAB). Inducerea toleranței este asociată cu un număr crescut de Trex care exprimă FOXP3 și o înclinare imunologică din răspunsul Th2. Recent, datele din microarraysul de celule T au arătat reglarea descendentă a genelor în căile apoptotice la pacienții cu OIT de arahide, o nouă descoperire care face obiectul cercetărilor în curs de desfășurare pentru definirea mecanismelor de inducere a toleranței orale. OIT, imunoterapie orală; SLIT, imunoterapie sublinguală; Th2, T-helper-2.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Imunoterapie alergenică

Imunoterapia injectabilă tradițională s-a dovedit a fi eficientă în bolile mediate de IgE, cum ar fi rinoconjunctivita alergică, prin inducerea mecanismelor celulare și umorale care conduc la modularea bolii. 44 Într-un studiu privind imunoterapia cu polen de iarbă la adulți cu rinită alergică severă, eficacitatea clinică clară a fost asociată cu producerea semnificativă a citokinei anti-inflamatorii IL-10, niveluri crescute de IgG4 și IgA specifice polenului de iarbă, precum și inducerea unui anticorp inhibitor. Activitatea de eliberare a histaminei și legarea IgE facilitată de legarea celulelor B. Deși acest lucru era probabil să fie eficient în modularea reacției alergice, imunoterapia cu alergeni alimentari prin injecție este impracticabilă și periculoasă pentru utilizare în medii clinice de rutină datorită gradului inacceptabil de ridicat de reacții anafilactice sistemice severe. 46, 47

Tabel în dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

O altă nouă abordare care utilizează o formulă pe bază de plante bazată pe principiile medicinei tradiționale chineze (Formula pentru alergii alimentare - FAHF-2) a fost eficientă în inducerea toleranței orale și protejarea împotriva anafilaxiei la modelele de alergii alimentare la șoareci. 51, 52, 53 Șoarecii care au primit FAHF-2 au fost protejați de anafilaxie timp de 36 de săptămâni după încetarea tratamentului, pe lângă scăderea IgE specifică arahidei și niveluri crescute de IgG2a, precum și scăderea producției de citokine Th2. Producția de IFN-γ din celulele T CD8 + a fost semnificativ crescută, iar epuizarea celulelor T CD8 + și neutralizarea IFN-γ au redus eficacitatea FAHF-2. În plus, două rapoarte recente descriu utilizarea imunoterapiei epicutanee pentru tratarea rinitei alergice la om 54 și la modelele de șoarece de inhalare și alergie alimentară. 55

Imunoterapie sublinguală și orală

Imunoterapia sublinguală (SLIT) și imunoterapia orală (OIT) sunt două metode terapeutice de interes semnificativ în investigarea intervențiilor pentru modularea răspunsului imun la mucoasa GI (Tabelul 2). SLIT implică utilizarea unui concentrat lichid administrat sublingual, în timp ce OIT implică utilizarea de proteine ​​alimentare praf administrate oral cu alimente. Ambele modalități au trezit un interes considerabil în capacitatea lor de a induce desensibilizarea, iar utilizarea timpurie a unor modele a sugerat inducerea toleranței la pacienții cu alergie alimentară. Ambele intervenții implică, în general, administrarea de doze mici, dar în creștere, de antigen într-un cadru controlat (imunoterapie „grăbită”/faza inițială de creștere a dozei), urmată de doze regulate la domiciliu în timpul fazei de acumulare pentru a atinge doza maximă de întreținere tolerată a antigenului. Tratamentul este urmat de expunerea la antigen sau placebo a alimentelor cu etichetă deschisă sau mascată pentru a determina desensibilizarea și/sau toleranța clinică.

Tabel în dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

În studiul SLIT privind alergia la alune, 23 de pacienți au primit fie extract de alune, fie placebo timp de 8-12 săptămâni. În provocarea alimentară ulterioară, cantitatea medie de alune care a cauzat simptome a crescut cu 9 g față de valoarea inițială în grupul de alune, comparativ cu 0,6 g în grupul placebo. Subiecții din grupul cu alune au prezentat, de asemenea, o creștere a IgG4 și IL-10, deși niciunul din grupul placebo. După o analiză ulterioară, se pare că majoritatea pacienților care au luat SLIT nu au avut o alergie mediată de tip I IgE, ci au avut mai degrabă un sindrom alergic oral/polen alimentar caracterizat prin mâncărime orală, furnicături și umflături ocazionale. orofaringe la persoanele alergice la polen, după consumul de fructe și legume proaspete care conțin proteine ​​cu reactivitate încrucișată. SLIT este, de asemenea, utilizat într-un caz pentru a trata o alergie la kiwi care pune viața în pericol. 57, 58

Imunoterapia și inducerea toleranței

Un alt studiu controlat al OIT la copiii cu alergie severă la laptele de vacă a constatat diferențe semnificative între pacienții din grupul de tratament și cei care au urmat o dietă de eliminare. În grupul de eliminare, toți cei 30 de pacienți nu au reușit o provocare alimentară dublu-orb, controlată cu placebo, după 1 an, în timp ce 90% dintre copiii din grupul de tratament au putut consuma zilnic 5-150 ml de lapte. Jumătate dintre pacienții din grupul de tratament au avut o scădere semnificativă a IgE specifică laptelui de vacă la 6 și 12 luni. În grupul de control, nivelurile de IgE specifice laptelui au rămas în esență neschimbate și niciunul dintre copii nu a devenit spontan tolerant. Rezultate similare au fost obținute într-un alt studiu care utilizează OIT pentru alergia la laptele de vacă, șase din cei nouă subiecți atingând o doză maximă de 120 ml de lapte cu simptome ușoare până la moderate. 65

OIT pentru alergia la arahide

În plus față de concentrarea asupra siguranței clinice atunci când se proiectează viitoarele studii de imunoterapie a mucoasei, cercetătorii ar trebui să fie conștienți de factorii psihologici care influențează deciziile părinților de a înscrie aceste studii. Dunngalvin și colab. 71 a raportat recent că părinții copiilor cu alergii alimentare care au ales să fie incluși în studiile de imunoterapie au fost mult mai probabil să aibă o reacție severă sau deces dacă alimentele lor au fost ingerate (OR 6, 753). Participarea la studii de imunoterapie ar putea fi prezisă cu o precizie de 90% folosind acest model, în timp ce anchetatorii ar trebui să reamintească că trebuie luate măsuri pentru a preveni coerciția neintenționată în familiile cu risc ridicat.

Pe scurt, OIT pare a fi un tratament sigur, bine tolerat, atunci când este efectuat de personal cu experiență în facilități de cercetare foarte controlate, cu măsuri de siguranță adecvate. Studiile timpurii sugerează desensibilizarea eficientă și modularea răspunsului mucoasei la toleranță. Cu toate acestea, sunt necesare studii viitoare pentru a defini mecanismele de inducere a toleranței orale în timpul OIT, cu un interes deosebit în căile de apoptoză nou descrise. 23 Datorită riscului ridicat de reacții sistemice, aceste terapii nu sunt pregătite pentru implementare pe scară largă în cadrul practicilor clinice în acest moment.

Prevenirea alergiilor alimentare: este evitarea timpurie a alergenilor cea mai bună strategie?

Căi non-mucoase de sensibilizare

Același grup de investigatori a examinat efectul sensibilizării cutanate cu doze mici asupra dezvoltării alergiei ulterioare la arahide. 79 Ei au emis ipoteza că, deoarece majoritatea copiilor au reacții adverse la prima lor ingestie cunoscută de arahide, căile alternative de sensibilizare pot explica defalcarea inducției toleranței orale. Părinții copiilor s-au referit la o clinică de alergie alimentară pentru evaluarea eczemelor, au completat chestionare privind consumul de arahide înainte de cunoașterea parentală a stării alergice la arahide. Anchetatorii au stabilit că există o relație doză-răspuns între expunerea la arahide în gospodărie și dezvoltarea alergiei la arahide, consumul mediu mediu de arahide de uz casnic crescând semnificativ în comparație cu copiii non-alergici și controalele cu risc ridicat cu alergia la ouă.

Studiile existente pe animale susțin conceptul că expunerea non-mucoasă la alergenii alimentari poate preveni sau perturba dobândirea normală a toleranței. Întreruperea stratului exterior protector al pielii favorizează o sensibilizare alergică sporită la alergenii alimentari aplicați local. 80, 81 Șoarecii expuși la arahide prin pielea intactă și mai ales prin pielea abrazată înainte de a fi hrăniți cu arahide pentru prima dată nu au putut fi tolerați oral și un fenotip Th2 înclinat a fost evident în ganglionii limfatici periferici și în sânge. 82

Practici complementare de hrănire

concluzie

Apariția terapiilor care vizează răspunsul imun al mucoasei reprezintă progrese substanțiale către o opțiune de tratament definitivă pentru pacienții cu alergie alimentară. Cu toate acestea, există încă multe întrebări fără răspuns despre rolul toleranței mucoasei în alergia alimentară, inclusiv rolul strategiilor de prevenire primară, istoricul natural al tulburării și rolul dietei materne în timpul sarcinii și alăptării, precum și rolul alimentelor expunerea la alergeni la sugari și copii mici în dezvoltarea ulterioară a toleranței orale. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a dezvolta o înțelegere îmbunătățită a răspunsului imun al mucoasei GI și a mecanismelor de inducere a toleranței orale pentru a dezvolta strategii raționale de tratament și a identifica ținte terapeutice noi pentru a îmbunătăți îngrijirea și calitatea vieții pacienților cu alergie alimentară.