Polipoza adenomatoasă familială (FAP) este o boală autozomală dominantă caracterizată prin formarea a sute până la mii de adenoame 1 în rect și colon în timpul celui de-al doilea deceniu de viață. Aproape toți pacienții dezvoltă cancer colorectal (CRC, cancer colorectal) dacă nu sunt tratați într-un stadiu incipient.

analiza

Polipoză adenomatoasă familială - o boală în care analiza precoce a ADN-ului poate salva vieți

Polipoza adenomatoasă familială (FAP) este o boală autozomală dominantă caracterizată prin formarea a sute până la mii de adenoame 1 în rect și colon în timpul celui de-al doilea deceniu de viață. Aproape toți pacienții dezvoltă cancer colorectal (CRC) dacă nu sunt tratați într-un stadiu incipient. În prezent, apariția CRC nu este frecventă la acești pacienți, datorită faptului că majoritatea pacienților sunt diagnosticați înainte de apariția cancerului.

La majoritatea pacienților, polipii încep să se dezvolte în copilărie, mai ales în colonul 2 distal (rectosigmoid) ca noduli intramucoși mici 3. În timpul adolescenței, polipii din intestinul gros cresc și cresc. Aproximativ jumătate dintre pacienții cu FAP au dezvoltat adenoame la vârsta de 15 ani, în timp ce până la 95% dintre pacienți s-au dezvoltat la vârsta de 35 de ani. În general, cancerul începe să se dezvolte la aproximativ 10 ani de la dezvoltarea polipilor.

Simptomele FAP sunt rare la copii și adolescenți, cu excepția cazului în care adenoamele sunt mari și numeroase pentru a provoca sângerări rectale sau anemie. Simptomele nespecifice includ constipație, diaree, dureri abdominale sau pierderea în greutate la pacienții tineri.

Polipoză adenomatoasă familială și cancer colorectal

La nivel mondial, CRC este principala cauză de morbiditate și mortalitate prin cancer. Apariția sa variază semnificativ între diferite populații, cu cea mai mare incidență înregistrată în țările occidentale și industrializate. Aproximativ 85% din toate CRC-urile sunt sporadice, în timp ce aproximativ 15% sunt familiale, FAP provocând mai puțin de 1% din toate CRC-urile. Cu toate acestea, FAP este una dintre cele mai bine cercetate boli genetice.

Redarea 3D a intestinului gros uman

Fundalul genetic al polipozei adenomatoase familiale

Polipoza adenomatoasă familială este o boală moștenită autozomală dominantă, ceea ce înseamnă că o mutație într-o copie a genei APC este suficientă pentru dezvoltarea bolii. Din acest motiv, apariția familială este frecventă, fiecare copil al unui pacient cu FAP având 50% șanse să aibă gena greșită aici. Cu toate acestea, la aproximativ 20-30% dintre pacienții cu FAP, mutația apare "a noului ", fără dovezi clinice sau genetice la membrii familiei.

APC este o genă supresoare tumorale 4, situată pe brațul lung al cromozomului 5 din regiunea 21 (5q21). Regiunea de codificare este formată din 15 exoni 5 și codifică o proteină mare de 309 kDa 6. Proteina APC conține multe domenii 7 care permit oligomerizarea lui 8 și legarea la diverse alte proteine ​​intracelulare care joacă un rol important în aderența celulară 9, transducția semnalului 10 și activarea transcripției 11. .

APC este o proteină tipică supresoare tumorale care joacă un rol cheie în așa-numitele Semnalizarea WNT, reglarea degradării β-cateninei (Fig. 1). Semnalele WNT afectează stabilitatea unui complex proteic care conține β-catenină, conductină și GSK 3 (glicogen sintază kinază 3). În absența semnalelor WNT sau în prezența proteinei APC standard, are loc degradarea β-cateninei. În contrast, în prezența semnalelor WNT sau în absența proteinei APC (ca în multe tipuri de cancer de colon), sunt exprimate 12 gene țintă β-catenină, inclusiv gena C-MYC. Datorită expresiei acestei gene, se exprimă protooncogena ODC (poliamină-ornitină decarboxilază).

FIG. 1 Relația dintre semnalizarea WNT și gena supresoare tumorale APC în reglarea β-cateninei. În absența proteinei APC standard, β-catenina pătrunde în nucleu, unde promovează expresia genică și metabolismul poliaminei (ODC) în epiteliul colonic. În prezența proteinei APC standard, β-catenina intră în procesul de degradare a proteinelor în epiteliul colonic.

Astfel, produsul genei APC reglează indirect transcripția multor gene critice de proliferare a celulelor 13 prin interacțiunea sa cu factorul de transcripție β-catenină. La legarea APC de β-catenină, are loc distrugerea mediată de ubiquitină. În schimb, pierderea funcției proteinei APC crește transcrierea genelor țintă ale β-cateninei.

În prezent, peste 300 de tipuri diferite de mutații sunt cunoscute a fi asociate cu FAP. Majoritatea acestor mutații (inserția 14, deleția 15, mutația fără sens 16 etc.) duc la producerea unei proteine ​​trunchiate. Cele mai frecvente mutații includ o deleție la codonul 17 1309 (10% din pacienții cu FAP) și o deleție la codonul 1061 (5% din pacienții cu FAP).

Persoanele care nu au antecedente familiale de FAP (aproximativ 20-30% dintre pacienți) pot afla despre boală prea târziu - în stadiul târziu al cancerului colorectal. Pacienții cu FAP încep de obicei să dezvolte polipi încă de la vârsta de 15 ani, transformarea lor în tumori având loc de obicei la 10 ani de la apariția primilor polipi. Aceasta înseamnă că persoanele nediagnosticate cu mutație în gena APC au șanse aproape 100% de a dezvolta cancer colorectal în termen de 50 de ani.! Puteți evita acest scenariu cu un test ADN care relevă, printre altele, mutații potențiale ale genei APC. Puteți găsi mai multe informații despre testul genetic pe site-ul nostru .

Concepte

  1. o tumoare benignă care apare din epiteliul glandular; poate duce la o tumoare malignă - adenocarcinom
  2. îndepărtat de centrul corpului
  3. noduli localizați în mucoasă
  4. o genă care codifică un produs care previne apariția cancerului; apare adesea în căi care reglează diviziunea celulară
  5. secțiunea genei din care este derivat produsul (ARN funcțional sau proteină)
  6. unitate care indică greutatea moleculară a proteinei (dalton/kilodalton)
  7. o parte structurală a unei proteine ​​care permite de obicei proteinei să îndeplinească o funcție
  8. procesul prin care se formează un complex proteic din proteine ​​individuale
  9. procesul prin care celulele se asociază și interacționează cu celulele vecine prin molecule specializate de pe suprafața lor
  10. transmisia semnalului; de exemplu, moleculele de pe suprafața celulei (receptori) înregistrează semnalul din afara mediului celular și îl transmit prin alți mesageri către moleculele finale, care efectuează o reacție specifică
  11. transcrierea informațiilor dintr-o moleculă de ADN într-o moleculă de ARN; acest ARN poate îndeplini ulterior o funcție pe cont propriu sau poate fi tradus într-o proteină printr-un proces numit traducere
  12. procesul prin care se formează un produs final (ARN funcțional sau proteină) pe baza informațiilor scrise într-o moleculă de ADN (genă); include, dar nu se limitează la, procesele de transcriere și traducere
  13. un termen care include creșterea și divizarea celulelor
  14. tipul de mutație în care este inserată o secțiune de ADN
  15. tipul de mutație în care se îndepărtează o întindere de ADN
  16. tipul de mutație în care apare un codon stop prematur (secțiunea ADN în care se termină sinteza proteinelor
  17. o întindere de ADN (trei nucleotide A, G, C, T) care codifică un anumit aminoacid al unei proteine ​​date

Resurse

Jumătate, E., Bercovich, D. și Rozen, P. (2009). Polipoză adenomatoasă familială. Jurnalul Orphanet al bolilor rare, 4 (1), 22.

Sarvepalli, S., Burke, C. A., Monachese, M., Leach, B. H., Laguardia, L., O'Malley, M.,. & Church, J. M. (2018). Istoricul natural al polipozei colonice la pacienții tineri cu polipoză adenomatoasă familială. Endoscopie gastrointestinală, 88 (4), 726-733.

Septer, S., Lawson, C. E., Anant, S. și Attard, T. (2016). Polipoză adenomatoasă familială în pediatrie: istorie naturală, protocoale emergente de supraveghere și gestionare, strategii chemopreventive și domenii de dezbatere în curs. Cancer familial, 15 (3), 477-485.