• abstract
  • Fundal:
  • scopul:
  • metodă:
  • Rezultatul:
  • concluzie:
  • introducere
  • metode
  • Participanții la studiu
  • măsurare
  • Colectarea datelor HRC
  • Calcul HRC
  • Asimetrie eșantion
  • Exemplu de entropie
  • Modele statistice predictive mai variabile
  • Calculul cHRC
  • Caracteristicile pacientului
  • Rezultatele dezvoltării
  • Analiza datelor
  • Rezultatul
  • discuţie
  • Conflict de interese

abstract

Fundal:

Sepsisul la sugarii cu greutate foarte mică la naștere (VLBW) este asociat cu un risc crescut de rezultate adverse asupra dezvoltării. Am identificat caracteristicile frecvenței cardiace anormale (HRC) care prezic sepsisul iminent și am dezvoltat o măsură agregată a HRC anormal a unui copil în timpul spitalizării neonatale, numită scor cumulativ HRC (cHRC).

ritmului

În acest studiu, am testat ipoteza că creșterea cHRC este asociată cu un risc crescut de rezultate adverse ale neurodevaluării la copiii cu VLBW.

metodă:

Datele au fost colectate pe 65 de sugari VLBW, ale căror HRC au fost monitorizate în timpul unității de terapie intensivă neonatală și care au fost examinați la vârsta de 12-18 luni. Utilizând Scala II de dezvoltare Bayley pentru sugari, am găsit întârzieri în funcția cognitivă timpurie (de exemplu, indicele de dezvoltare mentală 1 și au o incidență crescută a paraliziei cerebrale (CP) și a întârzierii dezvoltării în comparație cu nou-născuții.2, 3 Studii recente sugerează că sepsis și răspunsuri inflamatorii (SIRS) sunt asociate cu un risc crescut de tulburări de dezvoltare la sugarii prematuri 4, 5, 6

Am raportat că anumite caracteristici ale ritmului cardiac (HRC), și anume încetinirea tranzitorie, variabilitatea scăzută și accelerația insuficientă, pot fi utilizate pentru a identifica sugarii cu risc crescut de a dezvolta sepsis sau răspuns inflamator sistemic. 7, 8, 9 Rezumarea HRC anormală la un copil în timpul spitalizării neonatale, denumită indicele HRC cumulativ (cHRC), prezice mortalitatea. 10 În acest studiu, am analizat asocierea dintre CRHC în timpul spitalizării neonatale și rezultatul neurodezvoltării la vârsta de 12 până la 18 luni. Scopul nostru a fost de a determina dacă nivelurile crescute de cHRC sunt asociate cu un rezultat advers al neurodezvoltării la o vârstă corectată de 12 până la 18 luni.

metode

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională a Științelor Sănătății Wake Forest University.

Participanții la studiu

Criteriile de includere în acest studiu au fost următoarele: (1) greutatea la naștere m; 0 altfel. Riscurile HRC Stânga (R1) și Dreapta (R2) sunt:

A

Parametrii care ne interesează sunt R1, care se referă la numărul și gama de accelerații HR, R2, care raportează în mod similar o decelerare și raportul R2/R1, pe care l-am numit asimetrie eșantion. 11

Exemplu de entropie

Entropia probei (SampEn) a fost calculată cu m = 3, r = 0,2, așa cum este descris 12, folosind date filtrate, normalizate. În acest context, entropia redusă a eșantionului apare atunci când variabilitatea redusă și decelerările tranzitorii sunt prezente. 13

Modele statistice predictive mai variabile

Au forma unor expresii de regresie sub forma:

unde: unde HRC m sunt HRC de interes.

Calculul cHRC

Șederea copilului în spital a fost împărțită în 6 ore. Pentru fiecare epocă de 6 ore, copilului i s-a atribuit un indice demografic calculat dintr-un model de regresie logistică care conține variabile pentru vârsta gestațională, greutatea la naștere și zilele de vârstă. 7 sugari au primit, de asemenea, o valoare a indexului HRC pentru fiecare epocă de 6 ore, calculată dintr-un model diferit de regresie logistică utilizând HRC ca variabile de intrare. Probabilitatea de septicemie sau SIRS în următoarele 24 de ore din viața copilului a fost variabila rezultată utilizată în ambele modele de regresie logistică. Prin urmare, indicele demografic este probabilitatea ca sepsisul sau răspunsul inflamator sistemic să apară în următoarele 24 de ore, așa cum se prezice doar de variabilele demografice, iar indicele HRC este probabilitatea ca sepsisul sau SIRS să apară în următoarele 24 de ore, așa cum se prevede în HRC. CHRC se calculează scăzând indicele demografic din indicele HRC pentru fiecare epocă și apoi numărând toate epocile de reședință a copilului. 10

Prin urmare, CHRC oferă o imagine generală a faptului dacă un copil s-a comportat clinic mai bine sau mai rău decât se aștepta la un copil mediu, bazat exclusiv pe cunoștințele despre greutatea la naștere și vârsta gestațională. Dacă copilul a avut un curs benign în spital și a fost mai bun decât se aștepta, atunci majoritatea valorilor indicelui HRC ar fi scăzute și cHRC ar fi mai mică decât zero. Dacă copilul a acționat prost, cu mai multe episoade de sepsis sau SIRS, atunci majoritatea valorilor HRC ar fi ridicate și cHRC ar fi mai mare decât zero. Dacă copilul ar urma un curs tipic de spital, CRHC ar fi aproape zero.

Caracteristicile pacientului

Datele privind greutatea la naștere, vârsta gestațională, sexul, rasa, bolile cronice pulmonare și anomaliile ecografiei craniene au fost obținute dintr-o bază de date electronică menținută la clinica noastră de urmărire. Datele au fost obținute din fișele medicale de către coordonatorul studiului, care nu știa ipoteza studiului sau scorul cHRC pentru sugari. Sepsisul a fost definit ca o hemocultură pozitivă tratată cu antibiotice timp de cel puțin 7 zile. Mic pentru vârsta gestațională a fost definit ca o greutate la naștere mai mică de percentila 10 pentru vârsta gestațională, pe baza datelor raportate de Alexander și colab. Boala pulmonară cronică a fost definită ca nevoia de oxigen suplimentar la 36 de săptămâni după menstruație. 15 Anomaliile ecografice craniene majore au fost definite ca una dintre următoarele: (1) ecodensitate periventriculară situată ipsilateral la hemoragie intraventriculară putativă (adică, echodensitate anormală în ventricul); (2) hidrocefalie posthemoragică care necesită neurochirurgie; (3) mărirea ușoară sau severă a ventriculului în timpul ultrasunetelor „tardive” (efectuată după prima lună de viață); sau (4) ecolucență periventriculară. 16

Rezultatele dezvoltării

Datele ulterioare au fost obținute la vârsta de 12 (n = 58) sau 18 (n = 7) luni la Clinica de Dezvoltare a Universității Wake Forest. Copiii au fost clasificați ca pacienți cu CP sau nu utilizând un examen neurologic standardizat efectuat de medici care erau familiarizați cu istoricul medical al pacientului, dar nu știau despre scorul cHRC. Bayley Child Development Scale Second Edition (BSID-II) 17 a fost administrat de psihologii copiilor care nu erau conștienți de istoricul medical al copilului. La finalizarea testului, psihologii au aflat despre vârsta gestațională a copilului la naștere pentru a obține un scor BSID-II ajustat pentru vârsta gestațională.

CP a fost definită ca o tulburare neprogresivă a sistemului nervos central caracterizată prin tonus muscular anormal la cel puțin un membru și control anormal al mișcării și posturii care duce la afectarea funcției motorii. 18 Dezvoltarea cognitivă timpurie întârziată a fost definită ca indicele de dezvoltare mentală BSID-II (MDI) - 19 - (3) S-au folosit modele logistice pentru a estima raporturile de probabilitate pentru asocierea cHRC, care au fost introduse ca o variabilă continuă și obiectivele dihotomice . Am folosit testul sumei Wilcoxon pentru variabilele continue și χ 2 sau testul exact al lui Fisher pentru variabilele categorice pentru a compara grupurile de copii cu și fără fiecare rezultat de interes.

Analiza multivariată a fost efectuată utilizând regresia logistică. Numai variabilele cu o valoare de P 0,1 au fost incluse în modelul de regresie logistică; datele nu sunt furnizate).

Tabel în dimensiune completă

Tabelul 2 rezumă relațiile dintre caracteristicile sugarilor și rezultatele de interes ale dezvoltării. La un nivel de semnificație de 0, 1, cHRC și o anomalie majoră a ultrasunetelor craniene au fost asociate cu fiecare dintre rezultatele dezvoltării pe care le-am studiat. Vârsta gestațională a fost asociată cu un risc crescut de CP, MDI 9

HRC care determină CHRC au fost asociate cu sepsis neonatal iminent, un eveniment care poate iniția un răspuns inflamator sistemic (SIRS), incluzând niveluri crescute de citokine din sânge. 20 Un număr tot mai mare de dovezi sugerează o asociere între inflamația fetală și neonatală, niveluri crescute de citokine inflamatorii în sânge și tulburări ulterioare ale dezvoltării neuronale. 4, 5, 6, 21 Deși rezultatele noastre arată o asociere între rezultatul cHRC și rezultatul neurodevelopetal, constatările noastre sunt în concordanță cu Vohr și colab., 22 în sensul că nu am găsit o asociere între sepsisul dovedit de cultură și rezultatul neuronal advers. Astfel, niveluri crescute de cHRC pot indica nu numai sepsis dovedit de cultură, ci și alți inițiatori inflamatori, cum ar fi SIRS de cultură negativă și enterocolită necrozantă.

Afectarea substanței albe, după cum se indică prin mărirea persistentă a inimii sau ecolucența cerebrală la ultrasunetele craniene, 23 este probabil cel mai puternic predictor unic al CP 24, 25 și funcția cognitivă precoce întârziată 22, 26 la copiii cu VLBW. Experimentele la modelele animale 4, 27 și studiile observaționale la om 28 sugerează că inițiatorii inflamației fetale și neonatale sunt asociați cu deteriorarea materiei albe neonatale. Niveluri ridicate de citokine inflamatorii au fost găsite în lichidul amniotic al sugarilor care au dezvoltat leziuni ale substanței albe periventriculare. Indicele HRC crește odată cu sepsisul, 9, 30, 31, când se poate aștepta o creștere a nivelului sanguin al citokinelor inflamatorii. Astfel, un scor crescut al cHRC poate raporta expunerea la una dintre cauzele presupuse ale afectării creierului la sugarii prematuri.

În ciuda utilității sale în identificarea leziunilor cerebrale, substanța albă vizibilă pe ultrasunetele craniene a fost denumită „vârful aisbergului” 32, deoarece ultrasunetele nu au detectat leziunile substanței albe într-o proporție substanțială a copiilor afectați. 33, 34 Acest lucru poate explica de ce aproape 25% dintre sugarii cu greutate extrem de mică la naștere, cu insuficiență de dezvoltare, au ecografie craniană normală. 35 Prezentul studiu sugerează că, pe lângă potențialul său ca mijloc de identificare timpurie a sepsisului iminent, 7, 9, 31, monitorizarea HRC poate furniza informații prognostice care sunt oarecum complementare informațiilor furnizate de ultrasunetele craniene. 36, 37 Abordări ușor similare au fost folosite de Mattia și deRegnier, 38 care au constatat că rezumarea scorului de severitate al fiziologiei acute neonatale a prezis scoruri mai mici ale MDI și PDI la vârsta de 2 până la 3 ani și Broitman și colab., 39 care au constatat că indicele multivariat derivat din datele clinice a fost un predictor mai bun al tulburării de dezvoltare decât ecografia craniană. 39

Asocierea cHRC cu dezvoltarea psihomotorie întârziată a fost mai slabă decât asocierea dintre cHRC și alte rezultate neurodevelopale pe care le-am studiat. Este posibil ca fiabilitatea evaluărilor noastre de dezvoltare psihomotorie la vârsta de 12 până la 18 luni să fie mai mică decât fiabilitatea evaluărilor noastre de dezvoltare cognitivă timpurie (cu MDI). A doua posibilitate este că profilul factorilor de risc diferă pentru MDI 22, 40

În special, HRC-urile pe care le-am studiat aici nu au fost încă analizate în raport cu rezultatele neurodevelopetice. Cu toate acestea, alții au studiat maturizarea variabilității ritmului cardiac, una dintre variabilele care afectează cHRC. La sugarii prematuri, o variabilitate mai mare a frecvenței cardiace la 40 de săptămâni post-menstruale s-a prezis a fi mai mare Bayley MDI, 41 și maturizarea variabilității ritmului cardiac între 33 și 35 de săptămâni după vârsta post-menstruală corelată cu o mai bună reglare a comportamentului la 3 ani 42 și mai mare.competență socială la vârsta de 6 până la 9 ani. 43

În ciuda acestor limitări, rezultatele studiului nostru sugerează necesitatea unor analize mai ample ale relației scorului neonatal cHRC cu rezultatul neurodevelopal. Dacă asocierea animalelor mai mari și mijlocii este confirmată în studii mai mari, ar fi necesare mai multe studii asupra precursorilor cHRC. De asemenea, este necesar să se studieze relația dintre variabilitatea HR și precursorii cunoscuți ai unor rezultate slabe pe termen lung, cum ar fi enterocolita necrotizantă 47 și boala pulmonară cronică. Cercetarea posibilelor mecanisme care leagă HRC și rezultatele dezvoltării ar trebui să includă evaluarea citokinelor inflamatorii și a altor biomarkeri ai inflamației. 49

Datele din care este derivat cHRC pot fi obținute neinvaziv utilizând un dispozitiv disponibil comercial, dar pentru automatizarea calculului cHRC, ar fi necesar să modificați programarea software-ului în acest dispozitiv. Utilitatea clinică a monitorizării continue a HRC este în curs de studiu (identificator ClinicalTrials.gov: NCT00307333). În prezent, putem specula doar despre beneficiul clinic al cHRC. CHRC se poate adăuga la informațiile predictive mediate de rezultatele ecografiei craniene 24, 37 și de datele clinice. 39 Predicția îmbunătățită a afectării neurologice ar putea permite clinicienilor să vizeze copiii cu risc crescut să inițieze o intervenție timpurie și să îmbunătățească rezultatele. 50

Conflict de interese

Medical Predictive Science Corporation din Charlottesville, Virginia, este autorizat să vândă tehnologie neonatală de monitorizare HRC și a oferit finanțare parțială pentru acest studiu și a asistat la colectarea datelor. Aceștia nu au jucat niciun rol în proiectarea studiului, analizarea și interpretarea datelor, scrierea raportului sau decizia de a trimite o contribuție spre publicare. Dr. Moorman și Lake au o participație în această companie.