neconjugată

  • obiecte
  • abstract
  • Fundal:
  • metode:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • Principalul
  • Rezultatul
  • Distribuția genotipului la pacienții cu și fără hiperbilirubinemie
  • Caracteristicile pacienților cu și fără hiperbilirubinemie
  • discuţie
  • concluzie
  • metode
  • pacienți
  • Evaluare AE
  • Analiza secvenței UGT1A1
  • analize statistice
  • Declarația de sprijin financiar
  • dezvăluire

obiecte

  • Genetica clinică
  • Cercetări pediatrice

abstract

Fundal:

Chimioterapia pentru tumori maligne cauzează uneori hiperbilirubinemie neconjugată, ducând la întreruperea timpurie a tratamentului. Am evaluat rolul variațiilor genei bilirubinei uridin-5-difosfat (UDP) -glucuronosiltransferazei (UGT1A1) în dezvoltarea neconjugată a hiperbilirubinemiei în timpul chimioterapiei la pacienții cu leucemie pediatrică.

metode:

Variațiile alelice ale UGT1A1 au fost evaluate la 25 de pacienți japonezi cu leucemie pediatrică cu hiperbilirubinemie (concentrația maximă de bilirubină serică 3, 57 ± 1, 02 mg/dl) și la 25 de pacienți martor fără hiperbilirubinemie (0,92 ± 0,32 mg/dl) utilizând secvențierea directă prin PCR.

rezultatele:

La pacienții cu sindrom Gilbert, icterul se manifestă de obicei în timpul postului, exercițiilor fizice, stresului, infecțiilor și menstruației (19). Am publicat anterior un raport de caz a doi pacienți cu leucemie care sufereau de hiperbilirubinemie ușoară neconjugată tranzitorie în timpul chimioterapiei cancerului fără disfuncție hepatică (20). Scopul acestui studiu a fost de a investiga contribuția variantelor UGT1A1 la hiperbilirubinemia neconjugată indusă de chimioterapie la pacienții cu leucemie pediatrică.

Rezultatul

Distribuția genotipului la pacienții cu și fără hiperbilirubinemie

Distribuția genotipurilor tuturor pacienților este dată în în tabelul 1 . În grupul cu hiperbilirubinemie, nouă pacienți au fost homozigoți pentru UGT1A1 * 6 (36%), 8 pacienți au fost heterozigoți pentru UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 28 (32%), iar trei pacienți au fost homozigoți pentru UGT1A1 * 28 (12%). Un pacient a fost un heterozigot compus pentru UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 7 (c.1456T> G, p.Y486D), iar unul a fost un heterozigot compus pentru UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 25 (c.840C> A, p.C280X ). Doi pacienți au fost heterozigoți pentru UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 28. În general, 22 din 25 de pacienți au avut variație bialelelică (88%). Frecvențele alelice ale UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 28 au fost 0,58 și respectiv 0,30.

Tabel în dimensiune completă

Analiza genotipică a sugarilor din grupul martor a arătat opt ​​pacienți cu alelă de tip sălbatic (homozigot UGT1A1 * 1) (32%), șapte pacienți heterozigoți pentru UGT1A1 * 60 (c.-3279T> G) (28%), patru pacienți heterozigoți pentru UGT1A1 * 28 (16%), trei pacienți sunt heterozigoți pentru UGT1A1 * 6 (12%), doi pacienți sunt heterozigoți pentru UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 60 (8%) și un pacient este homozigot pentru UGT1A1 * 60 (4% )). Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat genotipuri heterozigoice homozigote sau complexe UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 28. Frecvențele alelice ale UGT1A1 * 6 și UGT1A1 * 28 din grupul de control au fost 0, 1 și respectiv 0,08. Frecvențele alelice ale UGT1A1 * 6 din grupul hiperbilirubinemic (0, 58) au fost semnificativ mai mari (x2 = 25, 7; P 2 = 7, 86; P = 0,05).

Caracteristicile pacienților cu și fără hiperbilirubinemie

Comparația bilirubinei serice totale între control și hiperbilirubinemie. În grupul cu hiperbilirubinemie, concentrația plasmatică maximă de bilirubină la pacienți a variat între 2,30 și 6,30 mg/dl (medie 3,57 ± 1, 02 mg/dl). În grupul martor, concentrația maximă de bilirubină serică a variat de la 0,40 la 1,52 mg/dl (medie 0,92 ± 0,32 mg/dl). Testul T a arătat o diferență semnificativă în concentrația totală de bilirubină serică între cele două grupuri (* P

Compararea nivelurilor serice de aspartat aminotransferază în grupul de control și în grupul cu hiperbilirubinemie. Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri (* P = 0, 111).

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Comparația nivelurilor serice de alanină aminotransferază în grupul de control și în grupul cu hiperbilirubinemie. Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri (* P = 0, 154).

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

discuţie

În grupul hiperbilirubinemic, gradul de CTCAE a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul fără hiperbilirubinemie. Potrivit protocolului de studiu privind leucemia/limfomul pediatric al grupului de studiu, chimioterapia cancerului din grupul hiperbilirubinemic ar trebui anulată sau întârziată pentru a preveni AE fatale. Cu toate acestea, chimioterapia întârziată crește riscul de recidivă și inducerea insuficientă a leucemiei (1).

Pe de altă parte, dacă pacienții leucemici cu variație bialelelică a UGT1A1 dezvoltă hiperbilirubinemie în timpul chimioterapiei cancerului fără disfuncție hepatică, această hiperbilirubinemie nu este cauzată de niciun AE asociat chimioterapeutic, ci este mai degrabă rezultatul sindromului Gilbert. Prin urmare, tratamentul nu trebuie anulat sau suspendat și poate fi urmat un program adecvat de tratament. Berrueco și colab. (27) au dezvăluit că pacienții pediatrici cu leucemie limfoblastică acută (ALL) homozigotă pentru alela UGT1A1 * 28 au avut tendința de a dezvolta hiperbilirubinemie tranzitorie în timpul chimioterapiei cancerului. Ei au ajuns la concluzia că sindromul Gilbert ar trebui luat în considerare la creșterea nivelului de bilirubină fără dovezi de hepatită sau hemoliză. Diagnosticul precoce ar preveni modificările inutile ale chimioterapiei. În studiul nostru, nu am evaluat funcția tiroidiană, nivelurile de haptoglobină sau nivelurile de aglutinină rece și nu am efectuat un test antiglobulină direct. Prin urmare, nu am putut exclude complet implicarea hipotiroidismului și a anemiei hemolitice autoimune. Cu toate acestea, rezultatul studiului nostru susține concluzia lor și UGT1A1 * 6, o altă variantă importantă în Asia de Est, joacă probabil un rol și în dezvoltarea hiperbilirubinemiei induse de chimioterapie.

Sindromul Gilbert este una dintre cele mai frecvente tulburări metabolice congenitale. La pacienții leucemici, prevalența sindromului Gilbert este estimată la 3-8,6% din populație. Prin urmare, analiza genetică a UGT1A1 la pacienții cu hiperbilirubinemie indusă de chimioterapie este necesară înainte de evaluarea EA datorită agenților anticanceroși care utilizează sistemul CTCAE.

concluzie

Hiperbilirubinemia conjugată indusă de chimioterapie este un simptom al sindromului Gilbert. Nu este necesară întreruperea chimioterapiei dacă variantele bialelelice ale UGT1A1 sunt confirmate la pacienții care dezvoltă hiperbilirubinemie neconjugată fără disfuncție hepatică, deoarece simptomul se datorează sindromului Gilbert și nu indică AE a agentului chimioterapeutic.

metode

pacienți

Caracteristicile pacienților implicați sunt prezentate în în tabelul 2 . Un total de 25 de pacienți pediatrici (13 bărbați și 12 femei cu vârsta cuprinsă între 3 și 16 ani, media 7,25 ani) cu leucemie acută (24 cu LLA și 1 cu leucemie mieloidă acută) care au avut hiperbilirubinemie tranzitorie neconjugată (> 2,0 mg/dl) în timpul Studiul a inclus chimioterapie pentru cancer fără disfuncții hepatice și anemie hemolitică.

Nu a existat niciun pacient cu hipotiroidism suspectat pe baza stării clinice și a istoricului familial.

După finalizarea chimioterapiei, concentrațiile serice de bilirubină s-au îmbunătățit cu mai puțin de 1 mg/dl la acești pacienți. Grupul de control a inclus 25 de pacienți (cu vârste cuprinse între 1-17 ani; moderat, 5, 84 r) cu leucemie (20 cu LLA și 5 cu leucemie mieloidă acută) care nu au prezentat hiperbilirubinemie neconjugată în timpul chimioterapiei pentru cancer. Concentrația maximă totală de bilirubină serică în grupul martor a fost mai mică de 2,0 mg/dl. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Universității Medicale Shiga.

Evaluare AE

AE de pacienți, inclusiv nivelurile de hiperbilirubinemie și transaminază, au fost evaluate utilizând sistemul CTCAE (versiunea 4.0), care este întreținut de Institutul Național al Cancerului din SUA (28) și este utilizat pe scară largă în practica clinică a cancerului pentru a documenta efectele adverse ale cancerului. tratament. Gradul CTCAE reflectă severitatea AE pe o scară de la 1 la 5 cu descrieri clinice unice bazate pe acest ghid general (în care gradul 1 este ușor și gradul 5 este letal). Gradul de hiperbilirubinemie este determinat de nivelul total al bilirubinei serice în conformitate cu limita superioară a valorii normale (LSN) standardizată pentru vârstă (29).

Gradul 1 (ușor): 1,5 - 3, 0, 0 ULN; Gradul 3 (sever):> 3, 0 - 10, 0 × ULN; Nivelul 4 (dezactivare sau care pune viața în pericol):> 10,0 × ULN; Etapa 5: moarte. Clasificarea leziunilor hepatice este determinată de nivelurile transaminazelor hepatice (AST și ALT) după cum urmează: Grad 1 (ușor): ULN - 3,0 × ULN; Nivelul 2 (mediu):> 3, 0-5, 0 × ULN; Gradul 3 (sever):> 5, 0 - 20, 0 × ULN; Nivelul 4 (dezactivare sau care pune viața în pericol):> 20,0 × ULN; Etapa 5: moarte. Conform ghidurilor actuale, dacă leucemiile copilăriei dezvoltă mai mult de hiperbilirubinemie de gradul 3 în timpul chimioterapiei, deși fără disfuncție hepatică și anemie hemolitică, chimioterapia trebuie întreruptă sau întârziată sau intensitatea.

Analiza secvenței UGT1A1

analize statistice

Concentrațiile maxime ale bilirubinei serice și nivelurile transaminazelor au fost comparate statistic între grupul hiperbilirubinemic și grupul martor prin testul t; Analiza X 2 a fost efectuată pe frecvențe brute utilizând IBM SPSS (versiunea 22.0; IBM Corporation, Armonk, NY) și JMP9 (SAS Institute, Cary, NC).

Declarația de sprijin financiar

Această lucrare a fost parțial susținută de o subvenție pentru un grant de cercetare științifică de la Ministerul Japonez al Educației, Științei și Culturii (numărul de subvenție 15K09710).