• O rectificare la acest articol a fost publicată la 26 ianuarie 2005

Pentru 5-10% dintre pacienții cu lupus eritematos sistemic (LES) care nu răspund la terapia imunosupresivă standard și/sau pacienții cu factori prognostici slabi, trebuie dezvoltate noi tratamente pentru a-și îmbunătăți mortalitatea actuală de 45% pe 10 ani., 1, 2, 3, 4 Scopul transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT) în tratamentul LES cu tratament refractar este îndepărtarea celulelor imune autoreactive prin terapie imunosupresivă cu doze mari urmată de HSCT. În prezent, există date clinice insuficiente pentru a compara grefele care nu au fost manipulate împotriva celulelor T. Descriem rezultatul a doi pacienți cu LES transplantat cu celule stem autologe cu grade diferite de epuizare a celulelor T.

celule

Pacienta 1 (MM), o femeie caucaziană în vârstă de 36 de ani, a fost diagnosticată cu LES la 19 ani. Ea a prezentat inițial episoade de meningită sterilă care au răspuns la antimalarice și prednison cu doze mici. La vârsta de 24 de ani, ea a prezentat episoade de nefrită asociate cu nefropatie membranară de clasa IV, care a răspuns la tratament cu o doză standard de ciclofosfamidă. La vârsta de 31 de ani, a avut episoade de convulsii generalizate, pancreatită legată de lupus, vasculită intestinală, boală renală refractară la ciclofosfamidă și pancitopenie. La vârsta de 33 de ani, a fost administrată pentru HSCT autolog. Înainte de transplant, ea a avut un indice sistemic al activității bolii eritematoase lupulare (SLEDAI) de 32, creatinină serică crescută, proteinurie și niveluri C4 nedetectabile. A luat prednison 30-50 mg și ciclosporină 150 mg pe zi (Tabelul 1).

Tabel în dimensiune completă

Regimul ei de mobilizare a constat în G-CSF subcutanat 5 μg/kg zilnic timp de 8 zile. Colectarea celulelor stem din sângele periferic a fost efectuată zilnic până când s-a obținut o doză de celule CD34 + de 1,4 x 106 celule/kg prin selecție ISOLEX. Acest sistem permite reducerea leucoreducției fără a limita timpul de stocare a componentelor sanguine. La o lună după mobilizare, ea a fost supusă condiționării ciclofosfamidei la 3 g/m2. Un total de 1,27 x 106 celule CD34 +/kg și 8,18 x 105 celule CD3 +/kg au fost perfuzate în ziua 0 (Tabelul 2).

Tabel în dimensiune completă

În general, ea a avut o selecție slabă CD34 + și în cele din urmă nu a răspuns foarte bine la boală. În timp ce 2 luni după transplant a avut un scor SLEDAI de 0, acest număr a crescut la o medie de 9 în următoarele 22 de luni și a fost la 4 ani după transplant. A continuat să prezinte proteinurie semnificativă și a redus nivelurile de C4. În prezent, rămâne activ și asimptomatic la 10 mg prednison și 1,5 g micofenolat de mofetil pe zi.

Pacientul 2 (EH), un bărbat afro-american de 33 de ani, a fost diagnosticat cu LES la 25 de ani. Avea inițial febră, greață, vărsături, hipertensiune arterială și glomerulonefrită clasa IIb a OMS. El a răspuns la tratament cu steroizi cu doze mari și a rămas în remisie până la vârsta de 30 de ani. Apoi a prezentat o exacerbare a glomerulonefritei, care a fost reclasificată drept clasa IV a OMS, care a fost tratată cu o doză standard de ciclofosfamidă. În același an, a fost internat pentru miocardită și insuficiență renală acută, care a fost complicată de sepsis, pancitopenie și sindrom de detresă respiratorie acută. El a răspuns la terapia cu imunoglobulină intravenoasă și a început micofenolatul de mofetil. El a întrerupt tratamentul după 5 luni și a reluat administrarea ciclofosfamidei standard. Ulterior a avut un alt episod de disfuncție miocardică, care a fost tratat cu plasmafereză și intravenos Solu-Medrol.

La 32 de ani, a fost repartizat la transplant autolog de măduvă osoasă. Înainte de transplant, el avea un scor SLEDAI de 10, creatinină serică crescută și proteinurie. A luat prednison 20 mg și dapsonă 100 mg zilnic (Tabelul 1).

Regimul său de mobilizare a constat din ciclofosfamidă 2 g/m2 cu G-CSF 10 μg/kg. Celulele stem din sângele periferic au fost recoltate zilnic până când s-a obținut o doză de 1,4 x 106 celule/kg celule CD34 + prin selecție ISOLEX. La o lună după mobilizare, a suferit condiționări cu ciclofosfamidă intravenoasă 200 mg/kg și globulină antitimocitară (ATG) 50 mg/kg. În ziua 0, a primit o doză totală de 4,92 x 106 CD34 + celule/kg și 3,99 x 103 CD3 + celule/kg (Tabelul 2).

În general, un transplant autolog cu depleție relativă de celule T a fost perfuzat și a avut un răspuns pozitiv la boală. Scorul său SLEDAI a scăzut de la 10 pre-transplanturi la 0 începând cu 4 luni după transplant și a rămas la acel scor timp de 12 luni de urmărire. El a avut o îmbunătățire a clearance-ului creatininei și proteinuriei (Tabelul 1). În prezent, prednisonul 5 mg pe zi merge bine.

În tratamentul pacienților cu boli autoimune, rămâne neclar dacă grefele HSCT autologe ar trebui eliminate din celulele T. De exemplu, un studiu efectuat pe pacienți tratați cu LES refractar care au primit imunoablare urmat de HSCT autolog CD34 + selectat sugerează că celulele T pot afecta în mod semnificativ rata de răspuns și durata remisiunii autoimune. Cu toate acestea, alte rapoarte ale pacienților cu poliartrită reumatoidă și scleroză multiplă nu au arătat o diferență semnificativă în rezultate. 7, 8 Natura diferită a patogeniei bolii între bolile autoimune înseamnă că selecția optimă a limfocitelor va varia între boli. 9

Raportul nostru cu doi pacienți sugerează că un număr crescut de celule CD3 perfuzate în timpul transplantului autolog poate afecta negativ răspunsul bolii în LES. Un rezultat clinic mai bun la pacientul nostru care a avut ATG pentru epuizarea celulelor T in vivo crește, de asemenea, posibilitatea ca ciclofosfamida și ATG să fie un regim de condiționare SLE mai bun decât ciclofosfamida în monoterapie. Aceste constatări necesită analiza rezultatelor clinice pe baza dozei de celule T perfuzate la un grup mai mare de pacienți cu LES.