obiecte

Acest articol a fost actualizat

igf-1r

abstract

Fundal:

Receptorii activați ai factorului de creștere de tip 1 (IGF-1R) suferă internalizare și translocație nucleară, care favorizează supraviețuirea celulelor. Am raportat anterior că inhibarea IGF-1R întârzie repararea deteriorării ADN-ului și sensibilizează celulele canceroase de prostată la radiații ionizante. Am testat semnificația clinică a acestor descoperiri.

metode:

Am evaluat asocierile dintre IGF-1R și rezultatele clinice utilizând imunohistochimia în biopsiile diagnostice ale 136 de bărbați tratați cu radioterapie cu fascicul extern de 55-70 Gy pentru cancerul de prostată, comparând rezultatele cu datele de transcriere disponibile public la pacienții tratați chirurgical.

rezultatele:

După radioterapie, supraviețuirea totală fără recurență a fost mai scurtă la pacienții ale căror tumori conțineau IGF-1R total, citoplasmatic și internalizat (nuclear/citoplasmic). IGF-1R total ridicat asociat cu un grad Gleason primar ridicat și risc de metastază și citoplasmatic și IGF-1R internalizat cu recurență biochimică, care include pacienții cu recurență locală în câmpul de radiații, indicând radiorezistență. Într-o analiză multivariată, IGF-1R citoplasmatic, internalizat și total au fost asociate independent cu riscul de recurență totală, iar IGF-1R citoplasmatic a fost un predictor independent al recurenței biochimice după radioterapie. Expresia receptorului factorului de creștere asemănător insulinei nu a fost asociată cu recurența biochimică după prostatectomia radicală.

concluzie:

Aceste date indică un risc crescut de recidivă după radioterapie la bărbații al căror cancer de prostată conține niveluri ridicate de IGF-1R total sau citoplasmatic.

Principalul

Factorii de creștere asemănători insulinei (IGF) se leagă de receptorii IGF de tip 1 (IGF-1R) de pe suprafața majorității celulelor, activând efectori de semnalizare, inclusiv AKT, pentru a promova dezvoltarea embrionară și postnatală normală (Baker și colab, 1993). În tumori, semnalizarea IGF-1R mediază proliferarea celulară, invazia și supraviețuirea prin protecție împotriva apoptozei (Chitnis et al, 2008). IGF-1R activate suferă internalizare și sunt apoi degradate sau reciclate înapoi la membrana plasmatică (Goh și Sorkin, 2013). Noi și alții am raportat că unele IGF-1R internalizate activate se translocează în nucleul celulelor tumorale umane, afectând expresia genelor (Aleksic și colab., 2010; Sehat și colab., 2010; Sarfstein și colab., 2012; Warsito și colab, 2012) .).

Rezultatul

Receptorul IGF tip 1 a fost asociat cu rezultate adverse la pacienții care primesc radioterapie radicală pentru cancerul de prostată. ( A ) Exemple de IGF-1R IHC în biopsiile diagnostice ale cancerului de prostată de la pacienții tratați cu radioterapie. a) Gleason 3 + 4 = 7 cancer, scor membrana IGF-1R 0, citoplasma 12, nuclear 9; (b) Gleason 4 + 3 = 7 cancer, scorul membranei IGF-1R 6, citoplasma 3, nuclear 0; (c) Gleason 3 + 3 = 6 cancer care nu conține IGF-1R detectabil; (d) Gleason 4 + 5 = 9 cancer, scorul membranei IGF-1R 0, citoplasma 12, nuclear 0. Scală, 20 μm. ( B ) Scorul total IGF-1R (coloane, medie ± sem) în zonele benigne și maligne (*** P = 0,001 folosind testul t asociat Wilcoxon). ( C - E ) Graficele Kaplan-Meier cu teste log-rank (Mantel-Cox) pentru a evalua asocierea IGF-1R total, citoplasmatic (Cyto) și internalizat (Intern) cu ( C ) din toate recurențele, ( D ) prin repetare metastatică și ( E ) repetarea biochimică.

Imagine la dimensiune completă

Folosind analize Kaplan-Meier și analize univariate, am testat asocierile dintre rezultatele clinice și expresia IGF-1R și localizarea subcelulară. Riscul de recurență totală a fost semnificativ mai mare la bărbații al căror cancer de prostată conținea IGF-1R total ridicat. Au existat, de asemenea, asociații semnificative între recurența totală și IGF-1R citoplasmatic sau internalizat (nuclear plus citoplasmatic) (Tabelul 3; Figura 1C). Analiza membranei și a IGF-1R nuclear separat nu a arătat nicio asociere semnificativă cu rezultatele (Tabelul 3). Dintre cei 136 de pacienți, 17 (12,5%) au dezvoltat o boală metastatică confirmată prin scanare care a fost semnificativ asociată cu IGF-1R total ridicat (Tabelul 3; Figura 1D). De asemenea, am evaluat asocierile cu OS, întrucât 26 din 136 (19%) de cohorte au murit și s-a găsit o asociere limită între riscul de deces și IGF-1R total ridicat (P = 0,0559; Tabelul 3). Nici IGF-1R citoplasmatic, nici internalizat nu a fost asociat cu boala metastatică sau OS (Tabelul 3; Figura suplimentară 1B).

Tabel în dimensiune completă

Folosind analiza multivariată, stadiul tumorii a fost asociat independent cu recurența generală și biochimică (Tabelul 4), așa cum s-a prezis (Heidenreich și colab., 2014), deși acest efect a fost evident doar atunci când s-a comparat stadiul clinic al cT2 (nu cT3) cu cT1. Foarte important, IGF-1R citoplasmatic, internalizat și total au fost predictori independenți ai recurenței totale. În plus, IGF-1R citoplasmatic și stadiul (cT1 vs 2) au fost singurii factori asociați independent cu riscul de recurență biochimică (Tabelul 4; Tabelul suplimentar S2). În această cohortă, clasa primară Gleason (3 față de 4) nu a fost asociată independent cu recurența generală sau biochimică, dar a fost singurul factor care prezice independent recurența metastatică (Tabelul 4; Tabelul suplimentar S2).

Tabel în dimensiune completă

În cele din urmă, am folosit date disponibile publicului pentru a testa asocierea dintre IGF-1R și rezultatul la bărbații cu cancer de prostată tratați cu prostatectomie radicală. În plus față de cei 37 de pacienți care au primit radioterapie anterioară, grupul Taylor și colab. (2010) au inclus 103 pacienți cu date de microarray privind expresia IGF1R și date clinice privind recurența biochimică. În acest set de date chirurgicale, nu a existat nicio asociere semnificativă între expresia IGF1R și recurența biochimică (Figura suplimentară S1E). Cu toate acestea, așa cum s-a menționat mai sus, în cohorta de radioterapie, am găsit doar o asociere la limită a recurenței biochimice și a IGF-1R total (Tabelul 3; Figura suplimentară S1C) și am comparat scorurile semicantitative IHC cu analiza microarray IGF1R mARN. Prin urmare, va fi important să se evalueze semnificația prognostică a IGF-1R la nivel de proteine ​​într-o cohortă tratată chirurgical pentru a permite o comparație mai robustă.

discuţie

Istoricul modificărilor

Informatii suplimentare

Fișiere PDF

Informatii suplimentare

Această lucrare este publicată sub o licență standard pentru publicarea acordului. După 12 luni, lucrarea va fi disponibilă în mod liber, iar termenii licenței vor trece la versiunea Creative Commons - NonCommercial - Licență de distribuire identică 4.0 Unported.