Infecția cu VHC - peste 20 de ani de dezvoltare a terapiei

Abstract:

De la descoperirea virusului hepatitei C (VHC) în 1989 ca fiind cauza hepatitei C acute și cronice (HC), terapia pentru această boală a avansat considerabil. Tratamentul cu interferon a fost standardul de aur al terapiei pentru pacienții cu HC de mai bine de două decenii. Această așa-numită terapie convențională a provocat un răspuns virologic pe termen lung (SVR) la doar 50% dintre pacienții cu genotipul 1 VHC și la 80% dintre pacienții cu genotipurile 2 și 3 cu consecințe negative asupra calității vieții și a duratei de 24 de pacienți. până la 48 de săptămâni. Tratamentul pangenotipic actual, constând dintr-o combinație de așa-numitele antivirale directe, este eficient pentru până la 95% dintre pacienții din toate genotipurile VHC cu efecte secundare minime.

dezvoltare

Cuvinte cheie: hepatită C, polimorfism VHC, antivirale cu acțiune directă

* Toate tabelele, graficele și cifrele care fac parte din articol pot fi găsite în fișierul PDF atașat la sfârșitul studiului.

OMS a estimat că, în 2015, 71 de milioane de persoane trăiau cu infecție cronică cu VHC la nivel mondial (prevalență globală: 1%) și că 399.000 au murit din cauza cirozei sau a carcinomului hepatocelular. În afară de sarcina infecției cu VHC secundare sechelelor legate de ficat, VHC provoacă o sarcină suplimentară prin comorbidități în rândul persoanelor cu infecție cu VHC, inclusiv depresia (1), diabetul zaharat (2) și boala renală cronică (3). O parte din aceste morbidități este direct atribuibilă VHC și, prin urmare, este denumită manifestări extrahepatis. Este posibil ca aceste manifestări să fie afectate de tratament (4).

Mecanismul infecției

VHC, care se transmite parenteral, intră în ficat prin fluxul sanguin. În sinusoidele hepatice, virusul poate trece endoteliul fenestrat și poate contacta suprafața basolaterală a hepatocitelor. Intrarea celulelor gazdă VHC este un proces complex cu mai multe etape care necesită numeroase proteine ​​ale celulei gazdă, cum ar fi receptorul scavenger clasa B tip I (SCARB1), claudin-1, ocludină și tetraspanină CD81. Toți cei patru factori de intrare trebuie să fie exprimați pe celulele susceptibile la VHC (6). SCARB1 și CD81 se leagă de glicoproteina E2 de pe suprafața virionului. Cu toate acestea, funcția exactă a tuturor celor patru receptori ai celulei gazdă nu este clară și lipsesc dovezile sale experimentale. După legarea suprafeței celulare și interacțiunea coordonată cu factorii de intrare, VHC este preluat de endocitoza mediată de clatrin.

Fără vaccin

În ciuda a 20 de ani de cercetare intensă, un vaccin pentru prevenirea infecției cu VHC rămâne evaziv. Diversitatea VHC este clasificată în șapte genotipuri distincte genetic (VHC 1-7) care diferă cu mai mult de 30% la nivel de nucleotide și în mai mult de 50 de subtipuri care diferă între 15% și 25% la nivel de nucleotide în cadrul genotipurilor. Un obstacol major pentru dezvoltarea vaccinurilor, antivirale active în general și analize este diversitatea genetică ridicată a VHC și potențialul său de a se adapta rapid la diferite medii. VHC este sub presiune imunologică constantă. Răspunsul anticorpului neutralizant al gazdei vizează în principal proteinele de înveliș viral E1 și E2, dar virusul reușește să scape datorită plasticității mari din regiunile extrem de variabile din aceste proteine. Direcționarea eficientă a regiunilor conservate (Figura 1) în genom poate îmbunătăți proiectarea vaccinului. În timp ce proiectarea vaccinului este încă în stadiul experimental, dezvoltarea DAAD a progresat în practica clinică.

VHC - elementele de bază, care au ajutat la îmbunătățirea terapiei

Înțelegerea tuturor aspectelor ciclului de viață al VHC ajută la găsirea strategiilor de terapie orientate direct către virus. Un exemplu al acestei abordări este descoperirea implicării miARN-122 (miR-122) în infecția cu VHC și dezvoltarea ulterioară a unui medicament numit miravirsen. HCV se bazează pe gazda miR-122 într-un mod unic, deoarece miR-122 se leagă de regiunea 5 ′ -translată a genomului VHC, ceea ce duce la o stabilitate crescută a acestuia din urmă și, astfel, la o replicare crescută. Miravirsen reprezintă primul medicament pe bază de interferență cu ARN care se află în prezent în faza II a studiilor clinice (7). Tacerea expresiei miR-122 de către Miravirsen care duce la degradarea genomului VHC poate fi o soluție pentru pacienții cu HC rezistenți la schemele pangenotipice actuale.

Povestea creșterii eficacității

Toate DAAD-urile împotriva NS3 vizează situsul activ al proteazei, dar au fost identificate substituții la acest site care provoacă rezistență (11). NS5A este un alt virus proteic candidat la inhibare. Această proteină multifuncțională este o componentă esențială a complexului de replicare virală, implicată în reglarea replicării și în compoziția particulei virale.

Aceste medicamente (Tabelul 1) au devenit o parte centrală a terapiei DAAD actuale combinate, dar au o barieră relativ scăzută în calea dezvoltării rezistenței virale (11). NS5B este o proteină HCV care funcționează ca ARN-polimerază dependentă de ARN și, prin urmare, este o țintă pentru inhibarea replicării virale. Cercetarea de bază a polimerazei NS5B a permis generarea de analogi nucleozidici eficienți împotriva virionilor VHC cu diverși pangenomi. Marele avantaj este că vizează o enzimă foarte conservată și, prin urmare, în acest caz, bariera în calea dezvoltării rezistenței este ridicată. Această categorie include medicamentul sofosbuvir, care este utilizat în tratamentul tuturor genotipurilor VHC. Combinația sofosbuvirusului cu inhibitorul NS5A velpatasvirus este eficientă împotriva tuturor celor șase genotipuri ale VHC (12,13). Începând din mai 2018, FDA sau EMA aprobaseră 13 antivirale cu acțiune directă din patru clase (Tabelul 1). Prin urmare, în prezent, terapia VHC, inclusiv practica medicală slovacă, combină DAA în funcție de un genotip specific la cel mai înalt nivel de eficacitate conform tabelului de recomandare.

Mulțumiri: Această publicație este rezultatul implementării proiectului: Dezvoltarea centrului de excelență pentru utilizarea informațiilor privind bio-macromoleculele în prevenirea bolilor și în îmbunătățirea calității vieții (ITMS 26240120027) susținut de Programul Operațional de cercetare și dezvoltare finanțat de FEDR.

Mulțumiri: Această publicație este rezultatul implementării proiectului: Dezvoltarea unui centru de excelență pentru utilizarea informațiilor despre biomacromoleculele în prevenirea bolilor și îmbunătățirea calității vieții (ITMS 26240120027) susținut de OPVaV din FEDR.