obiecte

Celulele imune numite celule T reglatoare se acumulează în grăsimi în timpul îmbătrânirii. Activitatea antiinflamatoare a acestor celule exacerbează defectele metabolice legate de vârstă, spre deosebire de efectul acesteia asupra obezității. Vezi Scrisoarea p

Grăsimea corporală suferă o remodelare extinsă și frecventă, deoarece schimbările în dezvoltarea vaselor de sânge, a țesutului conjunctiv, a numărului și dimensiunii celulelor adipoase și a altor funcții permit grăsimilor să stocheze sau să elibereze energia de care are nevoie corpul. Dar acest proces de adaptare poate fi dăunător în condiții de stres. Remodelarea maladaptativă a rozătoarelor obeze și a oamenilor este asociată cu celule grase mai mari și inflamație cronică a grăsimilor, ceea ce duce la rezistență la insulină, diabet de tip 2 și complicații cardiovasculare 1. Încercările de a descompune diferitele componente care cauzează această dereglare metabolică au dezvăluit un circuit inflamator coordonat care implică interacțiuni între mai multe tipuri de celule 1. La pagina 137 a acestui număr, Bapat și colab. 2 adaugă o nouă poveste care oferă dovezi că, spre deosebire de ceea ce s-ar putea aștepta, modificările metabolice legate de vârstă pot fi reglementate printr-un mecanism diferit de cele asociate obezității.

Celulele imune specializate numite celule T reglatoare (celule T reg) suprimă răspunsurile imune inflamatorii controlate de celulele albe din sânge. Importanța celulelor T reg pentru funcționarea sistemului imunitar este evidențiată de faptul că mamiferele care nu au factorul de transcripție FOXP3 - care controlează dezvoltarea, întreținerea și funcționarea celulelor T reg - dezvoltă boli autoimune multi-organe. Deși numeroase celule imune diferite sunt prezente în grăsimi, celulele T reg cu rezistență la grăsimi (celule fT reg) au atras atenția ca potențiali modulatori ai inflamației locale 3, 4 .

Celulele T reg intră mai întâi în grăsime imediat după naștere, se acumulează în timpul îmbătrânirii și dobândesc o semnătură moleculară caracterizată prin expresia mai multor factori 5, 6, 7, 8, inclusiv factorul de transcripție PPAR-γ, care controlează diferențierea, și proteina ST2 subunitate (receptor de proteine ​​IL). -33), care este implicată în dezvoltarea celulelor fT reg. În plus, unele proteine ​​ale receptorilor celulelor T (care recunosc structuri numite antigeni în timpul răspunsului imun) sunt exprimate preferențial în celulele fT reg în comparație cu alte celule T reg, sugerând că anumite populații de fT reg proliferează ca răspuns la antigenele 3, 4, 5 . Deși sunt încă necesare multe cunoștințe, datele din modelele animale de obezitate sugerează că celulele fT reg protejează împotriva inflamației și disfuncției metabolice 3, 5, 6, 7, 8 .

Bapat și colab. a analizat celulele fT reg la șoareci în vârstă, mai degrabă decât la modelele de obezitate, și a inversat tabelele la ipotezele anterioare despre aceste celule. Înțelegerea îmbătrânirii asociate cu dereglarea metabolică este esențială, deoarece vârsta este un factor de risc major pentru rezistența la insulină și diabet. Autorii au observat o acumulare semnificativă legată de vârstă a celulelor fT reg. Dar, în mod neașteptat, când autorii au epuizat populația fT reg prin eliminarea PPAR-γ din aceste celule, au descoperit că șoarecii mutanți în vârstă au câștigat mai puțină greutate decât omologii lor de tip sălbatic - acumulând mai puțină grăsime corporală și mai multă greutate slabă, mâncând din ce în ce mai mult. arde mai multe calorii decât controalele adecvate vârstei.

Fiecare parametru metabolic analizat de autori a fost mai bun la acești șoareci. Nivelul de glucoză și insulină la jeun a scăzut, la fel și rezistența la insulină. În schimb, extinderea farmacologică a populației fT reg crește nivelurile de rezistență la insulină și alți parametri ai dereglării metabolice.

Cercetătorii au descoperit că epuizarea fT reg a fost asociată cu niveluri locale crescute ale moleculei de semnalizare pro-inflamatorie TNF-α, în concordanță cu creșterea inflamației grăsimilor. Depleția a fost, de asemenea, corelată cu dimensiunea redusă a celulelor grase și cu expresia genei de colagen reduse - dovezi ale unei activități metabolice îmbunătățite și a unei remodelări favorabile a grăsimilor. Îmbătrânirea celulelor fT reg și-a păstrat semnătura moleculară și capacitatea de a suprima răspunsurile imune, sugerând că funcția lor nu a fost subversată. Luate împreună, aceste date indică faptul că acumularea fT reg joacă un rol în dereglarea metabolică legată de vârstă și că cel puțin unele aspecte ale răspunsului inflamator suprimat de celulele fT reg sunt favorabile în timpul îmbătrânirii (Fig. 1).

păstrează

A) În timpul îmbătrânirii, celulele imune numite celule T reglatoare rezistente la grăsimi (fT reg) se acumulează în grăsimea corporală și reduc inflamația locală (colorarea roșie). Această acumulare legată de vârstă se corelează cu o creștere a dereglării metabolice și a dimensiunii celulelor grase și cu o scădere a capacității de remodelare a grăsimilor - un proces prin care grăsimea suferă modificări morfologice ca răspuns la modificarea nevoilor de nutrienți. b, Bapat și colab. 2 a epuizat populația fT reg la șoareci în vârstă. Această inflamație crescută a redus dimensiunea celulelor adipoase și a îmbunătățit conversia grăsimilor, îmbunătățind astfel reglarea metabolică.

Imagine la dimensiune completă

Aceste rezultate surprinzătoare sunt în contrast cu observațiile anterioare care sugerează că numărul fT reg scade la șoarecii obezi și că extinderea fT reg îmbunătățește sănătatea metabolică fără a afecta greutatea 3, 5, 6, 7, 8. Deși Bapat și colab. unele dintre rezultatele lor diferă de datele anterioare. De exemplu, autorii nu au descoperit că celulele fT reg au modulat metabolismul într-un model de obezitate cu un conținut ridicat de grăsimi și dietă (deși au existat puține celule fT reg în grăsimi și consecințele expansiunii populației fT reg nu au fost testate în acest model ). Model). Direct, spre deosebire de datele anterioare 7, au descoperit că stimularea activității PPAR-γ cu medicamentul antidiabetic rosiglitazonă a dezvoltat efecte metabolice benefice la șoarecii obezi, chiar și la cei în care PPAR-γ a fost îndepărtat în celulele fT reg. acest medicament.

Motivele acestor discrepanțe nu au fost încă examinate. Ele pot reprezenta diferențe în proiectarea experimentală sau în populațiile de bacterii comensale găsite la șoareci utilizați în diferite instituții. De asemenea, va fi necesar să se evalueze dacă efectele celulelor fT reg observate la șoareci sunt valabile la om. Un factor care complică este că dereglarea metabolică asociată cu vârsta și obezitatea coexistă adesea la oameni.

Cu toate acestea, se acumulează informații despre celulele fT reg și inflamație. În primul rând, alte laboratoare au găsit, de asemenea, acumularea dependentă de vârstă a T reg în grăsimile 6, 9, deși efectul metabolic al celulelor FT reg în timpul îmbătrânirii nu a fost încă măsurat. În al doilea rând, există o înțelegere sofisticată a profilului de expresie genică a celulelor, care oferă sfaturi cu privire la reglarea lor moleculară și instrumente care ar putea fi utilizate pentru a manipula numărul și funcția lor 3, 6, 7, 8. În al treilea rând, dovezile convingătoare 3, 5 susțin existența antigenelor în grăsime care controlează expansiunea populațiilor fT reg; acestea sunt susceptibile de a fi prezentate celulelor fT reg în asociere cu complexul proteic care prezintă antigen, clasa II a complexului major de histocompatibilitate. Va fi crucial să se identifice acești antigeni și alți factori care contribuie la acumularea de fT reg în timpul îmbătrânirii.

Există diafragmă între celulele fT reg și alte celule imune, cum ar fi celulele limfoide congenitale (ILC)? Rapoartele recente 10, 11 au arătat că ILC se infiltrează în grăsimi și arată că IL-33 activează ILC2 pentru a induce grăsimea albă să devină o căldură care produce grăsime bej. Este posibil ca IL-33 să aibă două roluri opuse: inducerea cheltuielilor de energie prin ILC2, dar asigurarea economiilor de energie prin extinderea populației fT reg și inducerea secreției de molecule, cum ar fi IL-10, care promovează activitatea anabolică (care crește stocarea de energie în grăsime) 12. Astfel, epuizarea regiunii fT ar putea duce la un echilibru în favoarea cheltuielilor de energie, care ar provoca pierderea în greutate și ar îmbunătăți sănătatea metabolică. Cu toate acestea, până în prezent, nu au fost observate studii privind IL-33 sau ILC2 la șoareci în vârstă.

În cele din urmă, s-a constatat că blocarea căilor inflamatorii în celulele adipoase îmbătrânite perturbă reglarea metabolică 13, contrar viziunii predominante, dar în concordanță cu datele din Bapat și colab. Identificarea elementelor benefice ale răspunsului inflamator și investigarea efectelor metabolice ale acestora vor fi necesare și pot indica semne de inflamație conservate evolutiv care conduc la adaptarea țesuturilor în condiții anormale. În grăsimi și în alte părți, diferite aspecte ale inflamației pot avea mai multe roluri, fie ele bune sau rele.

Note

Vedeți toate știrile și vizualizările

Link-uri conexe

Link-uri conexe în Nature Research

Comentarii

Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.