asociate

  • abstract
  • Fundal:
  • Metode și rezultate:
  • concluzie:
  • Principalul
  • metode
  • Studiul populației
  • Definiția sindromului metabolic și a rezistenței la insulină
  • Analiza biochimică
  • analize statistice
  • Rezultatul
  • Proprietăți clinice și metabolice în funcție de quartile plasmatice specifice adiponectinei
  • Markeri inflamatorii în funcție de nivelurile plasmatice de adiponectină
  • Adiponectina plasmatică și HOMA-IR
  • Adiponectina plasmatică și sindromul metabolic
  • discuţie

abstract

Fundal:

Adiponectina este o proteină specifică adipocitelor extrem de exprimată, ale cărei niveluri sunt reduse la obezitate și par a fi un participant cheie în dezvoltarea inflamației, a rezistenței la insulină și a sindromului metabolic (MetS). Am investigat dacă relația dintre adiponectină și markerii inflamatori, rezistența la insulină și MetS a fost independentă de obezitate.

Metode și rezultate:

Studiul a fost realizat pe 1.094 de bărbați și femei cu vârste cuprinse între 27 și 77 de ani dintr-o populație comunitară reprezentativă. Am măsurat markerii inflamatori serici, evaluarea modelului de rezistență la insulină (HOMA-IR) și MetS predominant utilizând un model de homoostază folosind criteriile ATPIII din Programul Național de Educație pentru Colesterol. Concentrațiile plasmatice ale adiponectinei ajustate în funcție de sex și de vârstă au fost corelate indirect cu indicele de masă corporală (IMC), raportul talie-șold, tensiunea arterială diastolică, trigliceridele, glucoza și insulina de post și corelate pozitiv cu colesterolul HDL (toate P 1 Pandemia obezității globale Se știe, de asemenea, că obezitatea are o puternică componentă inflamatorie care poate contribui la dezvoltarea MetS și a bolilor vasculare.

O schimbare fundamentală a fost recunoașterea țesutului adipos ca organ endocrin activ care produce o serie de molecule bioactive cunoscute sub numele de adipokine care pot media efectele sistemice asupra obezității asupra sănătății. Unele exemple ale acestor adipokine includ factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-6 (IL-6), interleukina-18 (IL-18), leptina și adiponectina. 3, 4 Adiponectina, numită și AdipoQ și Acrp30, este o citokină care este produsă exclusiv și abundent în adipocite. 5, 6 Spre deosebire de majoritatea celorlalți hormoni derivați de adipocite, nivelurile de adiponectină circulante sunt reduse la obezitate. 6, 7 Adiponectina crește oxidarea acizilor grași și sensibilizează direct organismul la insulină. 8, 9 Adiponectina inversează, de asemenea, rezistența la insulină la modelele animale de obezitate și diabet. 9, 10 La om, hipoadiponectinemia este asociată cu rezistența la insulină, 11, 12, 13 și longitudinal cu un risc crescut de diabet de tip 2. 14, 15 Adiponectina are, de asemenea, noi efecte antiinflamatoare. In vitro, adiponectina reglează răspunsurile inflamatorii ale celulelor endoteliale prin căile de semnalizare a factorului nuclear-kB, 16, 17 inhibă funcția macrofagelor 18 și, de asemenea, reduce reglarea secreției de citokine din adipocite. 19

Aceste studii susțin rolul cheie al adiponectinei în mecanismul inflamației asociat cu obezitatea și bolile metabolice și vasculare și, prin urmare, adiponectina poate fi o nouă țintă terapeutică. Cu toate acestea, deoarece obezitatea în sine este asociată cu hipoadiponectinemie, este important să se determine dacă adiponectina este asociată cu inflamația, rezistența la insulină și riscul metabolic, independent de efectele obezității. În plus, studiile bazate pe populație care au examinat asocierea adiponectinei plasmatice cu MetS predominant nu au fost adesea, sau doar parțial, adaptate la aceste asociații confuze. 21, 22, 23, 24 Am raportat anterior că nivelurile crescute de IL-18, o citokină pro-inflamatorie, sunt asociate independent cu MetS într-o populație generală sănătoasă. În acest studiu, am examinat asocierea independentă (aditivă) a adiponectinei cu markeri inflamatori, rezistența la insulină și MetS predominant în aceeași populație.

metode

Studiul populației

Criteriile de selecție și proiectarea studiului unui studiu comunitar pentru evaluarea bolii cu ultrasunete carotide au fost descrise în detaliu anterior. 26, 27 Pe scurt, a fost un eșantion aleatoriu de 1111 indivizi predominant albi cu vârste cuprinse între 27 și 77 de ani, în medie 53 de ani, din Perth, Australia de Vest, care au fost examinați pentru factorii de risc cardiovascular și au efectuat ultrasunete carotide în modul B Numărul subiecților a fost distribuit în mod egal între sexe și pentru fiecare decilă de vârstă. Acest eșantion de studiu a fost limitat la 1.094 subiecți (547 femei, 547 bărbați) la care s-au măsurat concentrațiile plasmatice de adiponectină în post. Subiecții au avut măsurători disponibile ale glucozei serice în repaus alimentar (n = 1092), insulinei (n = 1088), proteine ​​C reactive foarte sensibile (hsCRP) (n = 1059), IL-6 (n = 1019) și IL-18 (n = 1025). Un chestionar autoadministrat a fost utilizat pentru a înregistra evoluția clinică a fumatului, hipertensiunii sau diabetului. Au fost înregistrate măsurători antropomorfe și cea mai mică dintre cele două presiuni sanguine în repaus. Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat ca greutate (kg)/înălțime (m) 2. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul pentru etică instituțională de la Universitatea din Western Australia. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții la studiu.

Definiția sindromului metabolic și a rezistenței la insulină

Raportul Programului Național de Educație a Adulților pentru Colesterol (ATP III) din 2001 a definit ATPIII - MetS ca trei sau mai multe dintre următoarele caracteristici: obezitate centrală măsurată prin circumferința taliei> 102 cm la bărbați,> 88 cm la femei; hipertrigliceridemie - 150 mg la 100 ml (1,7 mmol 1-1); colesterol lipoproteic cu densitate scăzută (HDL) -1) la bărbați și -1) la femei; hipertensiune arterială - 130 mm Hg sistolică sau - 85 mm Hg diastolică sau utilizarea concomitentă de antihipertensive și glucoză de repaus alimentar - 110 mg la 100 ml (6,1 mmol l -1). 1

Subiecții au fost, de asemenea, grupați în conformitate cu noua definiție a Federației Internaționale a Diabetului (IDF) IDF-MetS. 28 Aceasta a fost definită ca obezitate centrală, măsurată prin circumferințele taliei plus oricare dintre următoarele două simptome: hipertrigliceridemie, colesterol HDL scăzut, hipertensiune arterială și glucoză crescută în post, care erau identice cu criteriile ATPIII, cu excepția glucozei în post, care a utilizat o limită inferioară de -100 mg la 100 ml (5,6 mmol 1 -1). Pentru a defini obezitatea centrală, am folosit circumferințele taliei în bandă (~ 94 cm la bărbați, ~ 80 cm la femei), deoarece era o populație predominant caucaziană.

Numărul total de componente MetS individuale definite prin criteriile ATPIII sau IDF de la 0 la 5 a fost, de asemenea, determinat pentru fiecare subiect. Indicele de rezistență la insulină a fost evaluat prin scorul modelului de homoostazie (HOMA-IR), calculat ca produs al glucozei serice de post în mmol -1 -1 și nivelurile de insulină în repaus alimentar în miligrame pe litru, împărțit la 22, 5. 29

Analiza biochimică

O probă de sânge în post a fost obținută de la fiecare subiect. Nivelurile de adiponectină plasmatică au fost măsurate printr-o tehnică cantitativă de imunoanaliză enzimatică sandwich cantitativă disponibilă comercial (R&D Systems Inc., Minneapolis, Minnesota, SUA). Variantele de variație (CV) în cadrul testului au variat între 3,6 și 5,8%, iar CV-urile dintre teste au variat între 7,0 și 8,5%. HsCRP seric a fost măsurat printr-un test de turbiditate cu microparticule cuprins între 0,1 - 21,0 mg l-1. IL-6 seric a fost măsurat prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA) (Quantikine HS, sisteme de cercetare și dezvoltare) cu un domeniu de testare de 0,38-10,0 ng 1 -1. 27 serul IL-18 a fost măsurat printr-o metodă ELISA disponibilă comercial (MBL Co. Ltd., Nagoya, Japonia). Insulina a fost măsurată ca mililitri pe litru pe un test imunoanalitic Tosoh A1A-600 utilizând un test imunoenzimometric cu două situri. Nivelul colesterolului total, al colesterolului HDL și al trigliceridelor a fost determinat enzimatic folosind un autoanalizator Hitachi 747. Numărul de celule albe din sânge (WCC) a fost măsurat pe un computer Coulter.

analize statistice

Următoarele variabile de tendință pozitivă, adiponectină, glucoză, insulină, HOMA-IR, hsCRP, IL-6 și IL-18 au fost transformate în log pentru analiză. Mijloacele logaritmice au fost transformate înapoi și prezentate ca mijloace geometrice. Au fost furnizate compoziții cu intervale de încredere sem sau 95% (CI) pentru fiecare variabilă continuă. Variabilele continue au fost comparate prin testul t asociat pentru eșantioane asociate și analiza varianței pentru mai mult de două grupuri. Variabilele categorice au fost comparate prin testul χ 2 .

Nivelurile medii geometrice de adiponectină ajustate în funcție de vârstă sunt raportate în funcție de grupurile terțiare scăzute, medii sau ridicate ale indicelui de masă corporală (IMC) și raportului talie-șold la femei (panoul stâng) și bărbați (panoul drept).

Imagine la dimensiune completă

Markeri inflamatorii în funcție de nivelurile plasmatice de adiponectină

Tabelul 1 arată că nivelurile ajustate în funcție de vârstă ale markerilor inflamatori hsCRP, IL-6, IL-18, fibrinogen și WCC au scăzut treptat în cuartilele adiponectinei specifice sexului (toate P -2 (ambele tendințe P -1)

Nivelurile medii geometrice de adiponectină ajustate în funcție de vârstă și sex în miligrame pe litru sunt raportate cu coloane standard de erori între grupuri în funcție de numărul de componente ale sindromului metabolic variind de la 0 la 5, utilizând criteriile Programului național de educație pentru colesterol pentru adulți în Panoul III (ATPIII). în subgrupuri separate prin indicele de masă corporală (IMC)  25 kg m −2 (bare hașurate) și indicele masei corporale (IMC)> 25 kg m −2 (bare negre solide). Nu au existat pacienți cu mai mult de patru componente metabolice în subgrupul normal de IMC. Pentru o descriere detaliată a criteriilor pentru componentele sindromului metabolic, a se vedea Metode.

Imagine la dimensiune completă

Analiza regresiei logice în modelul fără adiponectină a identificat vârsta, sexul, IMC, log insulina și log IL-18 ca asociații ATPIII-MetS independente și vârsta, sexul, IMC, log insulina și WCC ca asociații IDF-MetS. După ajustarea la aceste covariabile, s-au adăugat semnificativ la predicția MetS cuartile adiponectinei plasmatice specifice sexului. Figura 3 ilustrează faptul că OR modificate pentru MetS au scăzut în creșterea cuartilelor adiponectinei plasmatice specifice sexului. Indivizii din partea superioară comparativ cu quartila inferioară aveau valori OR ajustate 0, 21 (95% CI, 0, 11-0, 42; P

Panouri superioare ( A, b ) prezintă rapoartele de probabilitate ajustate (▪) și intervalele lor de încredere de 95% pentru sindromul metabolic definit de criteriile de tratament al grupului III pentru adulți (ATPIII - MetS) ( A ) și criteriile Federației Internaționale a Diabetului (IDF - MetS). b ) în întreaga populație în funcție de quartile adiponectinei plasmatice specifice sexului, cu quartila de referință 1 (raport de probabilitate 1, 0). Modelul a fost ajustat în funcție de vârstă, sex, indicele de masă corporală (IMC), logul insulinei și logul interleukinei-18 sau numărul de globule albe (WCC). Panouri de jos ( c, d ) prezintă rapoarte de probabilitate ajustate (▪) și intervalele lor de încredere de 95% în funcție de cuartile adiponectinei plasmatice specifice sexului pentru ATPIII - MetS într-o populație stratificată după IMC  25 kg m −2 ( c ) și IMC> 25 kg m −2 ( d ) Modelul a fost ajustat pentru aceleași covariabile ca pentru întreaga populație, cu excepția IMC.

Imagine la dimensiune completă

discuţie

Acesta a fost un amplu studiu bazat pe populație pe bărbați și femei cu o gamă largă de vârstă, care a inclus o gamă largă de adipozitate și scoruri HOMA-IR. Aceasta a fost o populație în general sănătoasă, cu o prevalență scăzută a diabetului zaharat și a bolilor vasculare clinice, reducând probabilitatea unei relații de cauzalitate inversă. Principalele constatări ale studiului au fost următoarele: (1) concentrațiile plasmatice de adiponectină au fost legate indirect de mulți markeri inflamatori circulanți, independenți de obezitate și rezistență la insulină; (2) nivelurile de adiponectină plasmatică au fost asociate indirect cu scoruri de rezistență la insulină independente de obezitate; și (3) concentrații mai mari de adiponectină circulante au fost asociate cu o prevalență redusă a MetS și relația a fost independentă de nivelurile de obezitate, rezistența la insulină și markerii inflamatori.

Datele noastre confirmă că obezitatea sexuală și viscerală sunt factorii determinanți majori ai concentrațiilor plasmatice de adiponectină. 5, 6, 7, 30 Niveluri mai mari de IMC și un raport talie-șold, care reflectă adipozitatea totală și viscerală, au fost asociate cu o scădere aditivă a concentrațiilor plasmatice de adiponectină (Figura 1). În consecință, nivelurile de ARNm de adiponectină s-au dovedit a fi mai mici în țesutul adipos obez comparativ cu nivelurile la indivizii slabi și mai mici în țesutul adipos visceral vs. 6, 31 Bărbații au prezentat niveluri semnificativ mai mici de adiponectină plasmatică decât femeile, în concordanță cu studiile anterioare. 7, 30 Acest lucru se poate lega parțial de efectele inhibitoare ale androgenilor asupra nivelurilor de adiponectină. 32

Există dovezi ale implicării adipokinelor, cum ar fi TNF-α, IL-6 și IL-18, în dezvoltarea unei stări inflamatorii sistemice care contribuie la MetS. 3, 25 Spre deosebire de alte adipokine, adiponectina pare să aibă efecte antiinflamatorii. 16, 17, 18, 19 În consecință, am observat o asociere inversă semnificativă a adiponectinei circulante cu markeri inflamatori, hsCRP, IL-6, fibrinogen și WCC, după ajustarea pentru covariabile semnificative (Tabelul 2). Studiile anterioare au fost inconsistente, unele rapoarte raportând o legătură între adiponectina circulantă și markerii inflamatori, 24, 33, 34, în timp ce alte studii nu au găsit o asociere semnificativă. 35, 36 Unele dintre aceste discrepanțe pot fi explicate prin diferitele caracteristici ale populațiilor studiate în ceea ce privește vârsta, sexul, fumatul și nivelul de obezitate și rezistență la insulină. În acest studiu, ne-am adaptat la această confuzie și am confirmat asocierea independentă a adiponectinei circulante cu un număr de markeri inflamatori sistemici.

De asemenea, am găsit o asociere puternică între adiponectina circulantă și componentele MetS, în concordanță cu efectele adiponectinei asupra sensibilizării insulinei și implicării acesteia în metabolismul glucozei și al lipidelor. 8, 9, 10 Rezultatele noastre confirmă constatările anterioare referitoare la diferite grupuri etnice. 11, 12, 22, 24, 30 Nivelurile de adiponectină plasmatică au fost, de asemenea, puternic asociate cu evaluarea modelului de rezistență la insulină în modelul homeostaziei, susținut din nou de alte studii populaționale. 11, 12, 13, 24 Abbasi și colab. 37 au furnizat dovezi inițiale pentru o relație între concentrațiile de adiponectină și rezistența la insulină independentă de obezitate într-un studiu realizat pe 60 de non-diabetici. Am confirmat această constatare importantă într-un mare studiu comunitar care a arătat că adiponectina plasmatică a rămas un puternic partener invers al scorului HOMA-IR după ajustarea pentru obezitate și alte covariate mari (Tabelul 3). Adiponectina plasmatică a rămas indirect asociată cu scorul HOMA-IR la subiecții cu IMC normal, sugerând în continuare că asocierea adiponectinei circulante cu sensibilitatea la insulină este indiferent de obezitate.

Deși se crede că adiponectina este un jucător cheie în dezvoltarea MetS, există doar câteva studii generale cuprinzătoare asupra populației. 4, 20 Choi și colab. 21 dintr-un studiu prospectiv pe 372 de coreeni în vârstă a constatat că nivelurile de adiponectină sunt puternic asociate cu dezvoltarea diabetului și a MetS. Mohan și colab. 22 într-un mic studiu de caz-control al indienilor asiatici a arătat că nivelurile mai mici de adiponectină au fost asociate cu MetS predominant. Matsushita și colab. 23 au efectuat un studiu transversal pe 624 de bărbați japonezi de vârstă mijlocie și au constatat că nivelurile de adiponectină au fost un predictor MetS mai prevalent decât TNFα, IL-6 sau CRP, deși vârsta și fumatul au fost singurele covariabile ajustate în analiza lor. Wannamethee și colab. 24 într-un studiu cardiac regional britanic pe 3.640 non-diabetici cu vârsta cuprinsă între 60 și 79 de ani, IMC a fost ajustat printre alte covariabile și s-a constatat că probabilitatea MetS scade semnificativ odată cu creșterea adiponectinei. Cu toate acestea, măsurile de rezistență la insulină și inflamație nu au fost incluse în model ca covariabile. 24

În comparație, studiul nostru comunitar a inclus atât bărbați, cât și femei, într-o gamă largă de vârstă și o gamă largă de adipozitate, și a inclus măsurători ale markerilor inflamatori și rezistenței la insulină. Am raportat anterior că nivelurile crescute de IL-18, în plus față de obezitate și hiperinsulinemie, au contribuit independent la ATPIII-MetS predominant în această populație. 25 Am extins acum constatările noastre la adiponectina plasmatică, al cărei nivel circulant a fost asociat suplimentar cu MetS predominant, astfel încât subiecții cu cele mai mari concentrații de adiponectină au avut o reducere de ~ 80% (ajustată) ATPIII-MetS și cote de 50% cote comparativ cu quartile specifice de jos.reducerea ratelor IDF - MetS. Adiponectina a fost, de asemenea, puternic asociată cu MetS predominantă la persoanele care erau mai sărace în comparație cu cei care erau obezi (Figura 3c), sugerând din nou că asocierea este independentă de adipozitate. Indiferent de relația de cauzalitate, am arătat că adiponectina plasmatică este un marker de risc foarte puternic pentru MetS în populația generală, care este independent de gradul de adipozitate, rezistență la insulină și markerii inflamatori.

Recunoaștem unele limitări ale studiului. O relație de cauzalitate nu poate fi stabilită într-un studiu transversal, iar studiile benefice ar putea ajuta la confirmarea constatărilor noastre. Persoanele diabetice nu au fost excluse din cauza numărului mic, iar excluderea lor nu ar avea un efect semnificativ asupra rezultatelor. La om, adiponectina circulă ca diferiți complecși cu greutate moleculară și pare a fi izoforme cu greutate moleculară mare (HMW) care sunt mai relevante în prezicerea rezistenței la insulină. 4, 20 Deși a fost demonstrată o corelație ridicată între HMW și adiponectina totală, studiile viitoare care pot evalua raportul dintre adiponectină și HMW în total pot fi mai informative. 4, 20

Luate împreună, descoperirile noastre sugerează că niveluri mai ridicate de adiponectină pot ameliora inflamația asociată cu adipoza, rezistența la insulină și tulburările metabolice atât la persoanele sărace, cât și la cele obeze. Intervențiile care cresc secreția sau efectul adiponectinei pot avea, prin urmare, potențial pentru tratamentul bolilor metabolice și vasculare, deși dovezile clinice ale protecției adiponectinei împotriva bolilor cardiovasculare sunt contradictorii. 38 În orice caz, nivelurile circulante de adiponectină sunt un indicator puternic al riscului pentru MetS independent de ratele de adipozitate.

Dezvăluirea/conflictul de interese