rezumat
În ultimii ani, importanța hiperuricemiei a crescut semnificativ - prevalența sa a crescut, a devenit mai complicată clinic și, în cele din urmă, au apărut progrese semnificative în tratament. Creșterea prevalenței este probabil legată de o schimbare a stilului de viață, în special de occidentalizarea dietei. Relația dintre hiperuricemie și boli cardiovasculare grave (hipertensiune arterială, ateroscleroză, sindroame coronariene, sângerări ale SNC), boli cronice ale rinichilor, gută, dar și cu boli grave ale altor sisteme a devenit clinic clară. Autorii discută în detaliu noile abordări ale tratamentului, atrag atenția asupra tratamentului promițător cu febuxostat, recombinant și non-recombinant
sub formă de uricază, dar elaborează și tactici actuale
tratamentul clasic al hiperuricemiei. În ciuda gravității problemei, perspectiva abordării hiperuricaemiei este încurajatoare.
Cuvinte cheie: hiperuricemie - nefropatie uratică - gută - uricază - febuxostat - hipertensiune arterială - boală renală cronică.
Lek Obz, 60, 2011, nr. 1, p. 18 - 26

orizont

  • Miroslav ŠAŠINKA, Katarína FURKOVÁ
  • Probleme actuale ale hiperuricemiei
  • Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 18 - 26

rezumat
Recent importanța hiperuricemiei crește semnificativ - prevalența sa crește, a devenit clinic mai complexă și apare, de asemenea, un progres substanțial în tratament. Creșterea prevalenței se referă probabil la schimbarea stilului de viață, în principal la occidentalizarea unei diete. Din punct de vedere clinic, a fost explicată relația dintre hiperuricemie și boli cardiovasculare grave (hipertensiune arterială, ateroscleroză, sindroame coronariene, sângerări ale SNC), boli renale cronice, gută și bolile grave ale altor sisteme. Autorii descriu noi abordări în tratament în detaliu, subliniază tratamentul în perspectivă cu febuxostat, uricază recombinantă și nerecombinantă, dar se ocupă și de tactica actuală a tratamentului clasic al hiperuricemiei. În ciuda gravității acestor probleme, perspectiva rezolvării hiperuricemiei este încurajatoare.
Cuvinte cheie: hiperuricemie - nefropatie uratică - gută - uricază - febuxostat - hipertensiune arterială - boală renală cronică.
Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 18 - 26

Trăim într-o perioadă de schimbări semnificative în spectrul și natura mai multor boli grave. Multe boli comune și nefavorabile din punct de vedere pronostic au intrat în categoria bine tratabile sau incidența lor (din motive nu întotdeauna clare) a scăzut în mod clar. Pe de altă parte, mai multe boli, care în trecut erau relativ rare și nu prezentau o problemă medicală gravă (sau le-am considerat a fi), sunt acum mult mai frecvente, uneori epidemice și brusc constată că nu am făcut bine progresul tratamentului lor. progresul medicinii în ansamblu și al bolii, cu complicațiile, morbiditatea și mortalitatea acesteia, a devenit o problemă de sănătate publică.

Acest al doilea grup de boli din acest secol a inclus și hiperuricemie cu nefropatie uratică, gută și multe alte complicații. Prevalența sa a crescut în mod clar la nivel mondial, boala reprezintă o sarcină individuală și socială semnificativă pentru pacientul afectat și, în practica obișnuită, este de obicei tratată insuficient. Terapia cu hiperuricemie a fost recent îmbogățită cu proceduri eficiente, dar un diagnostic fiabil necesită un tratament agresiv și intenționat nu numai pentru hiperuricemia în sine, ci și pentru factorii de risc ai acesteia (2).

Acidul uric este produsul final al metabolismului purinelor la om. Deși a fost recunoscut acum 200 de ani, există multe aspecte ale metabolismului uratului care sunt încă neclare. Importanța problemei este subliniată în special de faptul că hiperuricaemia, guta și nefropatia uratică sunt factori de risc independenți pentru hipertensiunea arterială, rinichii cronici și bolile cardiovasculare. Prin urmare, managementul și terapia acestuia câștigă din ce în ce mai mult importanță, ceea ce este, de asemenea, ajutat de faptul că, în istoria de 40 de ani de tratament cu hiperuricemie, a apărut în cele din urmă un nou medicament eficient, flebuxostatul.

Hiperuricemia este definită ca o concentrație serică> 420 μmol/l (50 mg/l) la bărbați și> 360 μmol/l (60 mg/l) la femei. Concentrația la copii este mai mică: la nou-născuți 65 de ani. Hiperuricemia este, desigur, și mai frecventă - conform definiției de mai sus, afectează până la 25% din populația din China, prevalența în SUA este cuprinsă între 2-13%, în Germania chiar și până la 20% . La nivel mondial, incidența sa a crescut semnificativ în ultimii ani, cu o predominanță a bărbaților 3-4: 1 (19, 26).

Nivelurile crescute de acid uric seric se numără printre cele mai frecvente descoperiri de laborator în sindromul metabolic și se crede că rezultă dintr-o occidentalizare generală a unei diete bogate în purine, aport crescut de energie și o prevalență crescândă a obezității la toate grupele de vârstă. Incidența crescândă a hiperuricemiei se poate datora și consumului crescut al unor medicamente, de ex. diureticele, abuzul de alcool (în special berea), carnea roșie, peștele și fructele de mare (în special stridiile) și consumul ridicat de fructoză, care face parte din multe băuturi și alimente, este de asemenea acuzat (2, 26).

La om, acidul uric este produsul final al metabolismului purinelor și apare în ser sub formă de urat monosodic. Este slab solubil în apă, iar în serul uman concentrațiile sunt mai mari datorită activității hepatice scăzute a uricazei și a excreției mai mici. Aproximativ 2/3 din depozitele de acid uric din organism provin din metabolismul endogen și o treime provine din aportul de alimente. Aproximativ 70% din producția zilnică este excretată de rinichi și 30% de intestine (19). Cele mai multe cauze ale hiperuricemiei se datorează unei tulburări excretoare.

Serul este saturat cu acid uric, de obicei la concentrațiile sale de 64-68 mg/l. Excreția renală este complicată: uratele sunt filtrate în glomerul, reabsorbite, secretate și reabsorbite în tubul proximal (15). Majoritatea uratului din urină provine din secreția tubulară. Un total de 98-100% din uratul filtrat este reabsorbit, 6-10% este secretat și această cantitate apare în urina finală. Secreția de urat este proporțională cu concentrația de acid uric din ser, deoarece chiar și o mică creștere a acestei concentrații duce la o creștere semnificativă a excreției de urat.

Dacă se depășește limita de saturație a acidului uric seric, cristalele de urat încep să se așeze în țesuturi și activează mecanisme inflamatorii acolo. Procesul începe cu activarea macrofagelor rezidente și rularea neutrofilelor pe pereții vaselor, cu aderența și migrarea acestora către țesuturi (articulații, rinichi) (25). Multe alte mecanisme, descoperite abia în ultimii ani, participă la dezvoltarea ulterioară a inflamației: activarea complementului, în special a componentelor sale terminale cu formarea așa-numitelor complexul de atac membranar C5b-C9, receptorul melanocortinei 3 din fagocite (receptorul hormonului adrenocorticotropic ACTH), mai multe chemokine (CXC1, CXCL8), factor de necroză tumorală-? (TNF-?), NLRP3 (familia NLR, domeniul piridină 3) și mulți alți factori. NLRP3 formează de fapt un gaz inflamator (macroparticulă inflamatorie) care activează caspaza-1 și interleukina-1? (IL-1?). Interacțiunea complexă a acestor mecanisme are ca rezultat inflamația care afectează articulațiile și alte țesuturi (Fig. 1) (25).

Hiperuricemia apare secundar în multe boli ca urmare a activării xantin oxidazei, care este o enzimă cheie în formarea radicalilor liberi de oxigen. Prin urmare, poate induce mecanisme inflamatorii prin inducerea citokinelor pro-inflamatorii, metabolizarea oxidativă afectată, disfuncția endotelială și intoleranța la efort. Aceste efecte explică de ce prognosticul unei boli cu hiperuricemie asociată este întotdeauna mai rău decât prognosticul aceleiași boli fără hiperuricemie.

În ultimii ani, au fost identificați mai mulți transportatori implicați în transportul uratului în rinichi și intestin (19):

- transportorul de urat/anion (URAT1) a fost detectat în marginea periei celulelor tubulare proximale (15). Este un mediator al reabsorbției uratului din lumenul tubului proximal în interstițiul peritubular, cooperează cu transportorul de glucoză 9 (GLUT9, SLC2A9). Este inhibat de losartan, un blocant A1 al receptorului angiotensinei II;
- transportor organic organic uman (hOAT1). Este inhibat de medicamente uricosurice, precum și antiuricosurice;
- transportor de anioni uratici (UAT), facilitează mișcarea uratului din celule;
- transportor de secreție de anion urat, este un transportor de secreție nou descoperit care leagă ATP, aparține subfamiliei G ca membru 2 (ABCG2) și este situat în membrana apicală a celulelor epiteliale ale tubului proximal.

Hiperuricemia este acum considerată un marker important al multor tulburări metabolice și hemodinamice. Cauzele hiperuricemiei în funcție de mecanismul de origine pot fi împărțite în patru grupuri (Tabelul 1).

  • Tabelul 1. Prezentare generală a mecanismelor hiperuricemiei
  • Tabelul 1. Etiologia mecanismelor hiperuricaemiei

A. Excreția insuficientă a acidului uric cauzează cea mai mare hiperuricemie (Tabelul 2) și poate rezulta în mod esențial din filtrarea glomerulară scăzută, secreția tubulară insuficientă sau reabsorbția tubulară excesivă.

  • Tabelul 2. Etiologia hiperuricemiei din excreția insuficientă a acidului uric (19)
  • Tabelul 2. Etiologia hiperuricemiei din subexcreția acidului uric

B. Supraproducția de acid uric cauzează doar o minoritate de hiperuricemie (Tabelul 3).

  • Tabelul 3. Etiologia hiperuricemiei din supraproducția acidului uric
  • Tabelul 3. Etiologia hiperuricemiei din supraproducția acidului uric

C. Combinația dintre excreția insuficientă și supraproducția acidului uric apare în (Tabelul 4):

  • Tabelul 4. Etiologia hiperuricemiei din cauze combinate
  • Tabelul 4. Etiologia combinată a hiperuricemiei

D. Activarea inflamației de către receptorii de urat. Recent, receptorul recent recunoscut, care formează inflamazomul complexului macromolecular NALP3 (criopirină), sa dovedit a fi implicat în recunoașterea și aranjarea intracelulară a cristalelor de urat (6). NALP3-inflamazona stimulează producția de interleukină-1? (IL-1?), Care declanșează un răspuns inflamator. Tulburarea acestei căi poate provoca hiperuricemie și inhibarea acesteia reprezintă un nou tratament promițător pentru nefrita și/sau artrita de urat cristalin.

Manifestările clinice aparente, dar și atipice sau fracționate ale hiperuricemiei se manifestă printr-o creștere a concentrației markerilor inflamatori, de ex. Proteina C-reactiva. Cu toate acestea, nivelurile crescute de CRP sunt cunoscute ca fiind un factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare. Hiperuricaemia în sine este considerată a fi un alt factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare (inclusiv infarctul miocardic și ateroscleroza). Hiperuricaemia este asociată cu grosimea mediului intim mult mai mare a arterelor carotide, atât la pacienții cu hipertensiune arterială, cât și la pacienții cu normotensiune arterială. Se recomandă screeningul hiperuricemiei pentru a monitoriza progresia aterogenezei.

Hiperuricaemia este asociată cu mai mulți factori de risc pentru bolile cardiovasculare (obezitate, hipertensiune arterială, dislipidemie), dar este, de asemenea, un factor de risc independent pentru aceste boli și mortalitatea generală, indiferent de apariția altor factori de risc (9). În plus, hiperuricaemia este un factor de risc pentru dezvoltarea viitoare a hipertensiunii arteriale, riscul fiind semnificativ mai mare la tineri și femei. Analizele au descoperit în mod convingător că hiperuricemia și guta sunt factori de risc independenți pentru dezvoltarea infarctului miocardic acut, a sângerării SNC și a bolii arteriale periferice (3). Se pare că există o relație deosebit de strânsă între hiperuricemie și sângerarea SNC. Kim și colab. a efectuat o meta-analiză a 16 studii care au implicat un total de 238.449 de pacienți și a constatat o incidență clar semnificativă statistic de sângerări ale SNC la pacienții cu hiperuricemie (13).

Concentrația serică de acid uric este strâns legată de funcția celulelor endoteliale. Creșterea acestei concentrații duce la scăderea producției de oxid nitric de NO în celulele endoteliale și la creșterea tensiunii arteriale. Acidul uric solubil sa dovedit a fi un activator al sistemului renină-angiotensină și, prin urmare, are proprietăți pro-inflamatorii semnificative și stimulează proliferarea celulelor musculare netede vasculare (11). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că gama largă de efecte ale hiperuricemiei este dominată de efectul său asupra dezvoltării hipertensiunii arteriale. Multe studii epidemiologice, inclusiv binecunoscutul studiu Framingham, au arătat că hiperuricaemia prezice dezvoltarea hipertensiunii arteriale și, invers, tratamentul hiperuricaemiei cu alopurinol la pacienții hipertensivi reduce tensiunea arterială (8).

Consecințele grave ale hiperuricemiei includ un impact asupra dezvoltării și progresiei bolilor renale cronice, deși relația strânsă dintre cei doi factori poate fi opusă, i. că hiperuricaemia este de fapt un marker sensibil al pierderii nefronului. Cu toate acestea, la pacienții cu boală renală cronică cronică (BPOC) în stadiul 3-4, hiperuricaemia este, de asemenea, un factor de risc independent pentru mortalitatea generală (1). Într-un studiu clinic controlat, dublu-orb, tratamentul cu alopurinol la un an al hiperuricemiei la pacienții cu boli renale cronice a încetinit progresia BPOC (22). În prezent, tratamentul hiperuricemiei este recomandat la pacienții cu afecțiuni renale cronice.

Hiperuricemia este asociată cu o serie de boli. Este interesant pentru apariția sa la 30,6% dintre băieții adolescenți și la 17,9% dintre fetele cu tulburări de inteligență. Adolescenții cu deficiențe de inteligență sunt mai des obezi, ceea ce poate explica parțial originea hiperuricemiei. Cu toate acestea, și mai remarcabil este faptul că hiperuricaemia este statistic semnificativ mai frecventă la indivizii cu IQ mai mare.

Hiperuricemia apare în mai multe boli. Din punct de vedere clinic, hiperuricemia se manifestă în mai multe forme oligosimptomatice și simptomatice, dintre care cele mai proeminente sunt guta, de obicei monoartrita [cel mai frecvent deget de la picior (acest simptom este denumit podagra), mai puțin frecvent tarsian, genunchi sau alte articulații și nefropatie uratică ( adesea dureri renale, de șold, abdomen sau inghinale, greață, vărsături, diaree, anorexie, letargie, retenție de lichide și umflături). Pentru guta, denumirea de boală de depunere a cristalelor de urat este recomandată mai recent, ceea ce reflectă mai bine natura difuză a implicării organismului în hiperuricemie. Insuficiența renală în hiperuricemie poate lua 3 forme clinice: nefropatie de urat acută și cronică și nefrolitiază de urat (5, 7).

În laborator, se recomandă examinarea: concentrația serică de acid uric, hemogramă + frotiu (anemie hemolitică, afecțiuni maligne, otrăvire cu plumb), concentrația serică de electroliți, creatinină serică (acidoză, boli renale cronice), așa-numita testele funcției hepatice (afecțiuni maligne, boli metabolice, trebuie examinate înainte de începerea tratamentului cu alopurinol), glicemie (diabet zaharat, glicogenoză), profil lipidic (sindrom metabolic, dislipidemie), concentrații de Ca și P (hiperparatiroidism, sarcoidoză, mielom multiplu, cronic), concentrația hormonului stimulator tiroidian TSH (hipotiroidism), urină + sediment urinar (hematurie, cristale de urat - nefropatie de urat).

Concentrația serică de acid uric nu este întotdeauna decisivă în diagnostic. Concentrația poate fi în intervalul de referință chiar și în timpul inflamației acute cu semne clinice marcate și, invers, hiperuricemia poate fi marcată la indivizii asimptomatici. Mai importantă pentru diagnostic este excreția acidului uric, care poate fi examinată prin numeroase teste:

  • - excreție de 24 de ore + clearance-ul creatininei - prima zi a dietei obișnuite a pacientului și a consumului obișnuit de alcool; apoi 6 zile dietă cu conținut scăzut de urină fără alcool și din nou excreție de 24 de ore + clearance creatinină (testul permite să se distingă 3 grupe de pacienți: a) cu aport ridicat de purină, b) cu producție de urat c) cu excreție redusă de urat);
  • - excreția fracționată de urat pe o dietă cu conținut scăzut de urină (distinge pacienții cu excreție redusă de urat). Se calculează conform formulei:

° FEurate = [(acid uric în urină) x (creatinină serică) x100]/[(acid uric seric) x (creatinină urinară)].

  • Valorile de referință ale FEurates sunt: ​​bărbați 7 - 9,5%, femei 10 - 14%, copii 15 - 22%. Dacă se măsoară valori sub limitele de referință, aceasta este o tulburare excretorie.
  • - Raportul acid uric/creatinină într-o singură probă de urină [raport> 0,8 înseamnă supraproducție; De asemenea, face posibilă diferențierea nefropatiei acute de urat (raport> 0,9) de hiperuricemie în insuficiența renală (raport 2 ani 40 mg/kg/24 ore, împărțit în mai multe doze. Cu toate acestea, medicamentul crește riscul de urolitiază, în special în urină. Benzbromarona este un uricosuric mai eficient în special la pacienții cu insuficiență renală ușoară (19).

b) Inhibitorii de xantină oxidază (alopurinol și noul medicament febuxostat) reduc producția de acid uric (Fig. 3). Catabolismul derivaților purinici diferă - nucleotidele adeninice sunt degradate în xantină prin enzima xantină oxidază prin hipoxantină, degradarea nucleotidelor de guanină ocolește hipoxantina. Xantina oxidaza stimulează, de asemenea, conversia xantinei în acid uric și ambele efecte ale acestei enzime sunt blocate de alopurinol. Acidul uric nu este una dintre căile norocoase ale metabolismului purinelor - este slab solubil în apă (și urină) și, prin urmare, excreția sa este redusă. Alte clase de mamifere au o enzimă suplimentară, uratul oxidazic, pentru a procesa acidul uric, care metabolizează acidul uric în alantoină. Este de 5 până la 10 ori mai solubil în apă decât acidul uric și, prin urmare, este bine excretat în urină. În timpul evoluției, primatele au pierdut uratul oxidază, dar pot fi înlocuite cu o enzimă recombinantă (rasburicază) sau uricoszimă, o enzimă non-recombinantă izolată din Aspergillus flavus (12).

Experții EULAR recomandă începerea tratamentului cu doze mai mici de alopurinol la pacienții cu funcție renală bună: 100 mg/24 ore și creșterea treptată a dozei cu 100 mg la intervale de 1-4 săptămâni până când concentrațiile de urat ating nivelul țintă de 6 ani, de obicei 300 mg/24 h (respectiv 10 mg/kg/24 h), 4 căni/24 h) și doze mari de vitamina C sunt recomandate ca adjuvant la terapie la pacienții cu hiperuricemie moderată rezistentă la terapia convențională. Pentru alcalinizarea urinei se recomandă citrat sau bicarbonat în doză de 0,5-1,5 mmol/kg/24 ore, pentru a scădea pH-ul urinei la 6,0-6,5. Acetazolamida 250 - 500 mg/1,72 m2 o dată sau de două ori pe zi, la copii cu 10 - 15 mg/kg/24 ore împărțită în 3-4 doze, este apoi suficientă pentru menținerea pH-ului urinei. Condiția pentru orice tratament de succes al hiperuricemiei este prevenirea calculilor uratici, care este deservită de o bună hidratare a pacientului, astfel încât diureza să ajungă la 2-3 l/24 ore (7).

În prezent există o lipsă de dovezi convingătoare la nivelul medicamentelor bazate pe dovezi că utilizarea oricăreia dintre aceste metode ar fi suficientă în tratamentul hiperuricemiei. Astăzi, însă, tratamentul hiperuricemiei este privit în mod cuprinzător, iar partea sa necesară este tratamentul complicațiilor sale însoțitoare. Prin urmare, de exemplu, terapia hipertensiunii arteriale, a hiperuricemiei și a hipercolesterolemiei formează un singur complex.

Problema hiperuricemiei este încă relevantă și încă nu pare a fi abordată suficient în prezent. Prevalența hiperuricemiei și a bolilor conexe este în creștere, iar în practica obișnuită pacienții cu hiperuricemie sunt adesea subtratați. Cu toate acestea, viitorul terapiei cu hiperuricemie este încurajator. Noile descoperiri în genomică și progresele în metodele imagistice promit să îmbunătățească prevenirea, diagnosticul și tratamentul hiperuricemiei prin detectarea mai devreme a bolii și folosirea mai bună a nuanțelor blânde ale terapiei. Cunoașterea polimorfismelor nucleotidice și a dovezilor haplotipurilor de transportor de urate este un exemplu de progrese în acest domeniu. Dacă acordăm o atenție adecvată hiperuricemiei, vom rezolva una dintre problemele grave ale medicinei moderne, iar acest lucru se va reflecta în morbiditate și mortalitate.