ereditară

Un tânăr de patruzeci de ani, un inginer cu aspect stresat și cu pielea cenușie, intră în cabinetul tânărului doctor. Sub axilă poartă un volum mare de dosare medicale descrise de zeci de examinări, anamneză, înregistrări ale internărilor. Începe să spună povestea bolii sale misterioase, care a durat aproape un deceniu. Era încă în stare bună de sănătate la vârsta de 30 de ani, avea un apetit mare pentru viață, făcea sport în mod regulat și avea o viață sexuală satisfăcătoare. Sănătatea lui a început să se deterioreze fără niciun motiv aparent. La început nu a fost dramatic. Tocmai și-a pierdut pofta de mâncare, a început să sufere de vagi dureri abdominale, treptat de parcă energia vieții ar dispărea de la el. Nu dintr-o dată, ci neobservat, încet, ireversibil.

În mai puțin de un an, fratele decedatului bate la ușa ambulanței sale și descrie apariția unor dificultăți similare. Cu diferența că este un abstinent complet de la o vârstă fragedă. Un blestem de familie? Cu puțină imaginație, am putea numi această poveste așa ceva. Este reală și descrie soarta membrilor uneia dintre primele familii, în care am diagnosticat o mutație care cauzează o boală moștenită - hemocromatoza. Am colecta mii de destinații similare - numai cu schimbul locului și numele pacientului - în întreaga lume. Un studiu din SUA care a colectat date de la aproximativ 3.500 de pacienți cu hemocromatoză a arătat o asemănare puternică în soarta lor. Pacienții au vizitat un număr de medici, nimeni nu i-a putut diagnostica, s-au simțit rău, au prezentat treptat o serie de simptome clinice diferite, i-au considerat ca fiind vertebrate, au ajuns în psihiatrie. Au fost diagnosticați în medie la nouă ani și jumătate de la debutul primelor simptome.

Moștenirea strămoșilor țărani

Debutul bolii este condiționat de absorbția excesivă a fierului și depozitarea acestuia în toate țesuturile. În condiții fiziologice, există 4-5 g de fier în corpul uman. Aproximativ 1/5 din aceasta este stocarea fierului, depozitat în principal în ficat, 4/5 fac parte din hemoglobină și unele enzime. Hemocromatoza ereditară (HH) este aproape întotdeauna cauzată de o mutație a genei proteinei HFE. Nivelul HFE funcțional este redus din cauza mutației. Ca urmare, reglementarea dintre un nivel suficient de fier de stocare și absorbția fierului suplimentar prin peretele intestinului subțire este ruptă.

În primul rând, hepatocitele sunt de obicei supuse unor modificări patologice. Depozitarea excesivă a fierului (hemosideroză) determină o eliberare masivă de citokinine, urmată de formarea crescută a radicalilor de oxigen, deteriorarea și „legarea” ficatului. Rezultatul final este ciroza. Fierul începe să se acumuleze în țesuturile altor organe - inimă, pancreas, articulații, gonade, ganglioni limfatici, dar și plămâni, SNC. Cu toate acestea, unde au apărut mutații pentru HH și cum s-au răspândit?

Presupunem că este o moștenire a strămoșilor celtici de acum 60 până la 100 de generații. Descărcările lor răspândesc mutația care provoacă HH la întreaga populație albă. Asiaticii și populația negroidă sunt practic deloc afectați. Nu a fost probabil deloc o boală. Mutația care permite absorbția crescută a fierului ar putea fi foarte benefică într-un moment în care prelucrarea și tranziția de la carne la hrană vegetală s-au extins. Fierul este semnificativ mai mic în alimentele vegetale, este slab absorbit și absorbția excesivă a fierului ar putea proteja împotriva anemiei și ar oferi un avantaj de selecție.

Diagnosticul HH este un puzzle din multe părți

Clinica HH este diversă. Pacienții se plâng cel mai adesea de oboseală, dureri abdominale, anorexie. Există o scădere semnificativă a libidoului și a impotenței, care se manifestă adesea la bărbați într-un stadiu incipient al bolii. În special, oboseala este atât de severă încât face practic imposibilă pentru pacienți să ducă o viață normală și nu dispare nici după o noapte de odihnă. Pielea capătă o culoare gri „nesănătoasă”. Examinarea clinică de rutină în acest stadiu va evidenția doar hepatomegalie ușoară și, respectiv, hepatosplenomegalie, o ușoară creștere a transaminazelor și a bilirubinei. Implicarea cardiacă se manifestă prin fibrilație atrială sau boală a nodului sinusal.

Pacientul începe să simtă o bătăi neregulate ale inimii după un efort minim. Examenele imagistice și funcționale detectează adesea dilatarea sau cardiomiopatia restrictivă a dilatației și defectele de conducere. Aritmiile sunt cea mai frecventă cauză de deces subit în această boală. Hemosideroza pancreasului are ca rezultat funcționarea defectuoasă a acestuia și dezvoltarea diabetului de tip 2. Hipotiroidismul este frecvent. Osteoartrita neinflamatoare începe relativ curând în articulațiile mai mici (metacarpofalangiene și interfalangiene) și mai târziu în articulațiile mai mari. Niciunul dintre aceste simptome nu este specific, deci diagnosticul precoce este o excepție rară.

În timp, practic fiecare pacient dezvoltă hiperpigmentare a unei culori tipice pe piele. Acestea au dat - alături de debutul diabetului - boala denumirea de diabet de bronz. Pete care apar pe tot corpul - dar predilecția în locuri foarte vizibile, cum ar fi fața, gâtul, antebrațele, dorsul mâinilor, cicatricile - înseamnă de obicei diagnosticul definitiv după bâjbâi pe termen lung. Din păcate, hiperpigmentarea nu are loc până la deteriorarea ireversibilă a organelor interne.

Vizita tipică a unui pacient cu HH, care încearcă să afle ce este, mi-a fost descrisă foarte bine într-o frază de un medic care a surprins primul caz de HH menționat de noi la începutul acestui articol. - Știi, chiar arăta bolnav, dar habar nu aveam ce ar putea fi.

Genetica moleculară permite confirmarea definitivă a bolii astăzi

Hemocromatoza este una dintre cele mai frecvente boli moștenite în populația caucaziană. Transmiterea sa este guvernată de regulile moștenirii autozomale recesive. Aproximativ una din zece persoane din Europa are o mutație heterozigotă în gena HFE (cromozomul 6) care le predispune la boală. La 80-85% dintre pacienții cu HH manifestat clinic, apare o mutație C282Y care are ca rezultat schimbul de cisteină cu tirozină în poziția 282 a proteinei HFE. Aproximativ 8% dintre pacienții cu HH au o mutație H63D. Și mai rară este mutația S65C. HH poate fi detectat și la 5-7% dintre pacienții care sunt heterozigoți pentru mutația C282Y și la 30% din heterozigoții C282Y și H63D combinați. O mică proporție de hemocromatici au mutații în alte gene decât HFE. Aproximativ 5% dintre pacienții cu fenotipul HH nu au tulburări genetice cunoscute.

Boala manifestă se dezvoltă la aproximativ 3/4 dintre bărbați și la jumătate dintre femeile care poartă una dintre mutații. Diagnosticăm o fibroză mai extinsă la aproximativ 19% dintre bărbați și 5% la femei, ciroză doar la aproximativ 2% dintre femei, dar la aproape 6% dintre bărbați. Presupunem că o astfel de diviziune este cauzată de mai mulți factori. Este o penetranță variabilă a genei mutante, dar există și mulți factori de mediu - consumul de alcool, steatoza hepatică datorată obezității, hepatită virală depășită sau acută, expunere pe termen lung la hepatotoxine și așa mai departe.

Din testele de laborator, folosim transferul saturației de fier a transferinei (ST) și testul feritinei serice în căutarea hemocromatozei. Saturația transferinei cu fier peste 55% și o creștere a feritinei peste 500 µg/l va captura practic toți pacienții cu HH ascuns sau ușor de manifestat. În cazuri mai avansate, nivelurile de feritină cresc peste 1.000 µg/l. În trecut, diagnosticul definitiv a fost confirmat prin puncție hepatică urmată de determinarea fierului prin colorare specifică (albastru de perle). Astăzi, puncția este metoda de alegere și servește doar pentru a determina gradul de ciroză - dacă nu există o altă examinare (CT, RM, biochimie), nu este necesară puncția hepatică. Determinarea conținutului de fier prin spectrofotometrie de absorbție atomică, care până de curând era recomandată în fiecare procedură standard, este acum utilizată doar de unele locuri de muncă. Testarea genetică este în prezent standardul de aur în diagnosticul HH. Determinarea celor mai comune trei mutații prin PCR în timp real este o chestiune de o zi și câteva zeci de euro. Prin secvențierea genelor candidate, suntem capabili să diagnosticăm toate mutațiile rare, dar această cale este mai consumatoare de timp și costisitoare.

Eliberarea venelor ca cea mai bună terapie

Și care sunt perspectivele pacienților?

Pacienții cu HH netratat mor cel mai adesea de aritmie, insuficiență cardiacă datorată cardiomiopatiei, diabet decompensat sau insuficiență hepatică. Pacienții cu ciroză prezintă un risc crescut de până la 200 de ori mai mare de a dezvolta carcinom hepatocelular (risc de 5% pe an!). Dacă tratamentul cu puncții venoase începe devreme, înainte de apariția cirozei, prognosticul pacienților este excelent, iar supraviețuirea nu se scurtează. Screeningul la nivel național nu este încă efectuat la nivel mondial din cauza costurilor financiare. Datorită costurilor uriașe ale terapiei HH în identificarea sa tardivă și a tratamentului simplu și a prognosticului excelent în diagnosticul precoce, HH este un candidat fierbinte pentru includerea într-un screening mai larg în viitorul apropiat.

Astăzi, putem analiza cel puțin populația cu risc. Un test genetic este indicat la orice pacient cu sindrom de oboseală pe termen lung cu boală hepatică inexplicabilă, artropatie, tulburări ale ritmului cardiac sau cardiomiopatie dilatată sau restrânsă, la persoanele cu diabet zaharat sau toleranță afectată la glucoză, la o vârstă mai mică și mai mică.

Concluzie

Se estimează că din aproximativ 100.000 de purtători slovaci ai oricăreia dintre mutațiile responsabile de dezvoltarea HH, mai puțin de o cincime. Există foarte puține boli în care, datorită tratamentului eficient, în general disponibil și foarte ieftin, diagnosticul bolii în sine înseamnă o schimbare în soarta persoanei afectate și a familiei sale. Testul genetic relativ simplu devine astfel o etapă decisivă între prognosticul infaust și supraviețuirea fără probleme.