Știm din ce în ce mai multe despre boală și natura sa genetică. Cercetările contribuie, de asemenea, la o definiție mai precisă a bolii și progresia acesteia și la îmbunătățirea tratamentului.

Introducere: despre boală

Este o boală din grupul neoplasmelor mieloproliferative (MPN), boli clonale ale hematopoiezei. Esența originii lor este o tulburare a celulelor stem hematopoietice, care se manifestă, de exemplu, prin creșterea autonomă a celulelor roșii din sânge independent de eritropoietină (EPO). Acest grup de boli cronice include leucemia mieloidă cronică (LMC) și grupul așa-numitelor bcr/abl MPN negativ - unde includem diagnosticul de policitemie vera (PV).

revelație

Medicul explică: Care este esența policitemiei și care sunt opțiunile de bază de tratament?

De ce ne preocupă policitemia vera

Policitemia vera este listată sub numărul 729 în lista așa-numitelor. boli rare. Cu toate acestea, aceste diagnostice sunt, în realitate, mai puțin rare decât par - dacă toți pacienții care suferă de boli rare ar fi combinate, ar forma al treilea stat cel mai populat din lume. În Slovacia există aproximativ 300.000 de persoane care suferă de oricare dintre diagnosticele din lista bolilor rare. Este vorba despre u 3 din 100.000 de persoane au fost diagnosticate cu unele dintre bolile MPN, PV este diagnosticat anual 0,4-2,8 cazuri noi la 100.000 de locuitori.

Cum funcționează boala

Supraviețuirea mediană a pacienților este de aproape 14 ani și este redus în comparație cu o populație sănătoasă similară. Este o boală progresivă, în timpul căreia se dezvoltă clar un tablou de laborator și clinic.

În etapele inițiale bolile deranjează pacientul în principal problemele cauzate de un număr mare de celule sanguine - poliglobuline, leucocitoză și trombocitoză, tulburări de coagulare a sângelui. Se manifestă prin tromboză, dar și prin sângerare.

Boala trece prin faze individuale și treptat, parametrii imaginii sanguine se schimbă. Un pacient care a suferit inițial flebotomie (recoltarea sângelui și înlocuirea volumului colectat cu soluție salină) depinde în timp de substituirea cu produse de transfuzie de la donatori și administrarea factorilor de creștere pentru hematopoieză.

În stadiul terminal, observăm cele mai grave complicații - transformarea în mielofibroză post-PV sau leucemie mieloblastică acută. Ambele scurtează dramatic supraviețuirea pacientului. O incidență mai mare a noilor tumori maligne primare contribuie, de asemenea, la scurtarea supraviețuirii. Cele mai frecvente sunt tumorile cutanate, tumorile renale și limfoamele non-Hodgkin (1).

Adesea boala este detectată ca constatare accidentală în timpul prelevării de rutină a sângelui. Adesea va exista o perioadă de ani și decenii când boala este deja prezentă, dar fără simptome. Pacienții au adesea un ficat și splina mărite în timpul examinării, care este o manifestare a formării de sânge în afara măduvei osoase.

Pacienții se caracterizează prin slăbiciune, senzație de plenitudine în abdomen din cauza splinei mărite, scădere în greutate, transpirații nocturne, evenimente trombo-hemoragice (tromboză vasculară, accident vascular cerebral, infarct miocardic, embolie etc.). Foarte tipic este așa-numitul prurit aquagenic - mâncărime a pielii după duș, care nu dispare nici după antihistaminice locale, nici generale.

Eritromelalgia este extrem de greu de tolerat și afectează pacienții. Numele este derivat din eritros (roșu), melos (membre) și algos (dureri). Este prezența microtrombilor arteriolari, care este abordată de un răspuns inflamator endotelial și de proliferare intimă. Se manifestă ca o durere mare la nivelul membrelor - cel mai adesea la vârful degetelor. Zonele sunt fierbinți, roșii și persistent dureroase. Aceste afecțiuni nu răspund la analgezice/antireumatice, răspund relativ bine la aspirină.

Diagnosticul și evaluarea riscurilor

Diagnosticul este pus de un hematolog pe baza examinării clinice, a evaluării parametrilor hemogramei, a parametrilor biochimici speciali și a biopsiei măduvei osoase. Confirmarea diagnosticului se face prin îndeplinirea criteriilor de diagnostic OMS din 2008 pentru MPN, care includ mai multe metodologii moderne de examinare de laborator.

Cele două condiții principale ale diagnosticului (așa-numitele criterii majore) sunt nivelul crescut de hemoglobină și confirmarea unui marker clonal, în acest caz mutația JAK2 (V617F sau exonul 12) prin analiză genetică.

K criterii minore include niveluri scăzute de eritropoietină, ceea ce împiedică o creștere secundară a proporției de eritrocite (de exemplu, de la hipoxie, supraproducție de tumori etc.). O metodă modernă de diagnostic disponibilă în centre pentru tratamentul tumorilor maligne hematologice este determinarea formării coloniilor eritroide endogene in vitro. Este cultivarea celulelor hematopoietice din măduva osoasă și din sângele circulant.

Coloniile de celule sanguine eritroide nu pot crește la un individ sănătos în absența factorului de creștere a eritropoietinei. La pacienții cu policitemie adevărată, această creștere este prezentă chiar și în absența eritropoietinei.

Histologia măduvei osoase este un factor important și al treilea criteriu minor. Deoarece MPN negativ bcr/abl se pot suprapune și mima reciproc în imaginile lor clinice și de laborator, patologul erudit poate risipi deseori jena diagnosticului clinicienilor prin evaluarea biopsiei măduvei osoase.

Apare termenul putrezirea sau mascarea PV. Aceștia sunt pacienți care îndeplinesc toate criteriile de diagnostic ale OMS, inclusiv imaginea caracteristică a biopsiei măduvei osoase în absența celei principale, care este un nivel crescut de hemoglobină. Aceștia sunt în principal bărbați cu predominanță a trombocitozei și cu un risc mai mare de transformare leucemică.

După ce se face diagnosticul, se ia o decizie asupra oportunitatea inițierii tratamentului și alegerea tratamentului. Cel mai optim este diferențierea grupului de pacienți care vor progresa cel mai rapid sau au cel mai mare risc de complicații sau cel mai scurt timp de supraviețuire.

Stratificarea riscului în PV astăzi se concentrează pe dezvăluirea probabilității de complicații trombotice și nu ia în considerare factorii care conduc la un risc mai mare de tranziție la mielofibroză și leucemie acută. Acest lucru se datorează faptului că riscul dezvoltării transformării leucemice în primii 10 ani de viață cu diagnostic de PV este de până la 3%, tranziția la MF până la 10%, dar mai mult de 20% este probabilitatea de complicație trombohemoragică de severitate variabilă (2).

Într-un efort de a diferenția grupul de pacienți care vor progresa cel mai rapid sau vor avea cel mai mare risc de complicații sau cel mai scurt timp de supraviețuire cât mai optim posibil, contextele noi și noi sunt investigate statistic. Există mai mulți factori cunoscuți a căror prezență contribuie la un prognostic mai prost - prezența leucocitozei sau o încărcare alelică mai mare de JAK2 este, de asemenea, printre mini (3).

Cercetarea asupra leucemiei a raportat recent un grup de pacienți cu anomalii genetice care implică cromozomul 12. Aceasta reprezintă aproximativ 2% din toate MPN-urile cu Ph negative. Anomaliile cromozomului 12 sunt semnificativ mai frecvente la pacienții cu MF și MF post PV - și, prin urmare, sunt un anumit predictor al dezvoltării acestei boli și prognostic mai slab (4).

Tratamentul policitemiei vera

Astăzi, tratamentul este încă abordat cu două obiective principale:
1. preveni complicația trombohemoragică care amenință pacientul și
2. mențineți hematocritul sub 0,45

Odată cu progresul cercetării medicale, cu extinderea cunoștințelor din patogeneza bolii, precum și cu introducerea de noi medicamente, acestea vin în prim-planul atenției publicului profesionist. obiective care vizează menținerea sau îmbunătățirea calității vieții pacientului, ameliorarea sau eliminarea simptomelor care însoțesc boala, minimizarea riscului de transformare leucemică, întârzierea dezvoltării mielofibrozei sau posibilitatea inversării acestui proces.

Abordările de tratament sunt standardizate pentru grupurile individuale de risc ale pacienților, pe baza recomandărilor internaționale ale grupului de lucru (recomandări de terapie adaptată la risc MPN IWG), dar cu mare accent pe procedura cea mai individuală.

Aspirina este medicamentul de primă alegere în toate grupurile de risc. Prin administrarea de doze mici de 50-100 mg/zi, tulburările vasomotorii microvasculare, cum ar fi tulburările vizuale, tinitus, vertij, eritromelalia, parestezie și altele pot fi eliminate sau reduse.

Se recomandă prudență la pacienții cu trombocitoză extremă (mai mare de 1000 × 10/9/L) care prezintă riscul de a dezvolta sindromul von Willebrand dobândit și, clinic, sângerând paradoxal la un număr mare de trombocite. Prin urmare, la acești pacienți se recomandă screeningul activității cofactorului ristocetin și apoi luarea unei decizii cu privire la tratamentul cu aspirină. Dacă aspirina este intolerantă sau contraindicată, clopidogrelul 75 mg/zi este o alternativă.

Efectul menținerii valorii hematocritului până la 0,45 la pacienții din toate grupurile de risc este confirmat și astăzi. Metoda de alegere este flebotomia disponibilă peste tot și verificată de ani de zile - îndepărtarea a aproximativ 400 ml de sânge și înlocuirea sa cu soluție fiziologică. Astăzi, o metodă mai eficientă implementată în Slovacia în două centre este afereza eritrocitară pe un separator de celule sanguine. Avantajul său este îndepărtarea selectivă a mai multor eritrocite - păstrând în același timp alte componente ale sângelui pacientului.

În plus față de aceste proceduri, pacienții cu risc mai mare ar trebui să primească și terapie citoreductivă. În acest scop, au fost aplicate mai multe substanțe, atât în ​​studii, cât și în practică, pentru a confirma activitatea lor citoreductivă. În studiile individuale, a existat, de asemenea, o anumită creștere a riscului de transformare în leucemie acută, mielofibroză sau o creștere a incidenței altor tumori maligne - cel mai adesea limfoame și tumori ale pielii - cu ani de tratament.

Hidroxiureea este recomandată tuturor pacienților cu risc crescut de PV, pentru a reduce riscul de tromboză. De obicei, se începe cu o doză de 2 × 500 mg pe zi, urmată de titrare în funcție de parametrii de hemogramă. Efectul său este prompt și tratamentul este destul de bine titrabil. Unele limitări sunt pacienții cu ulcere la nivelul membrelor anterioare, pacienții cu unele citopenii. Acest tratament este ales cu atenție la pacienții foarte tineri despre care se așteaptă tratamentul timp de decenii. Cercetări recente au legat administrarea pe termen lung a hidroxiureei de o incidență mai mare a transformării în leucemie acută. Mai târziu, aceste fapte au fost reevaluate și mai degrabă explicate prin prelucrarea statistic necorespunzătoare a grupurilor de pacienți monitorizați nu complet selectați în mod optim.

Interferonul alfa s-a dovedit a fi eficient în controlul eritrocitozei și trombocitozei la majoritatea pacienților la o doză de 3 × 3 UM pe săptămână. De asemenea, el și-a confirmat potențialul de a reduce splenomegalia masivă și de a ameliora pruritul. Este medicamentul de alegere pentru pacienții foarte tineri, precum și pentru pacienții gravide. Pe lângă efectul său, sunt cunoscute efectele sale secundare, care au diferite grade de severitate. Cu toate acestea, acestea sunt prezente la majoritatea pacienților și reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului la aproximativ 20% dintre pacienți. Studiile cu interferon pegilat, care sunt mai confortabile de administrat și însoțite de o incidență mai mică a efectelor secundare, confirmă potențialul de a induce remisia hematologică în aproximativ 80% cu o scădere a sarcinii alelice JAK2V617F și cu remisie moleculară completă în 5-10% din pacienți (5, 6).

Tratamentul țintit al bolii

O dezvoltare similară în tratamentul care a avut loc după descoperirea patogenezei moleculare în LMC - o apariție uluitoare a inhibitorilor tirozin kinazei - era de așteptat în tratamentul MPN negativ bcr/abl după revelațiile din harta lor genomică în 2005.

Prezența mutațiilor JAK2, CALR sau MPL se găsește în mai mult de 90% din bolile MPN. În patogeneza acestor boli, s-a demonstrat implicarea și activarea excesivă a cascadei de semnalizare JAK-STAT.

Din aceasta, așteptările logice apar din inhibitorii JAK1/2 pentru tratamentul PV - boală cronică, încă incurabilă a maduvei osoase neoplazice. În prezent, avem singurul inhibitor JAK1/2 aprobat legal pentru utilizare în MPN sau primar sau post ET, post PV sau MF și este în prezent singurul inhibitor JAK 1/2 aprobat în SUA și Europa pentru pacienții PV rezistenți sau intoleranți la hidroxiuree.

Studiul RESPONSE și-a confirmat locul la pacienții cu boală PV avansată. Are potențialul de a elimina simptomele constitutive, splenomegalia, capacitatea de a îmbunătăți calitatea vieții și lungimea acesteia, chiar și la unii pacienți poate reduce gradul de fibroză din măduva osoasă - dar până acum fără o capacitate dovedită de a elimina boala ca astfel și elimina-l definitiv (9).

Atenția se concentrează și asupra altor medicamente noi din acest grup, deși unele au fost deja suspendate în ciuda unui efect promițător din cauza efectelor secundare nedorite. Alte două medicamente se află în studii clinice.

În tratamentul fibrozei post PV, se utilizează alte câteva preparate utilizate în MF primară, imunomodulatori cu capacitatea de a reduce splenomegalia și de a corecta anemia cu mielosupresie minimă. Un inhibitor care blochează proliferarea celulelor mutante JAK2 in vitro și, de asemenea, elimină în mod eficient simptomele sistemice și pruritul pare a fi promițător. Este un inhibitor al cascadei de semnalizare PI3K/Akt/mTOR activată, care a fost observată și în celulele mutante JAK2 (7).

Cum poate arăta tratamentul în viitorul apropiat

Inhibitorii de histon deacetilază au potențialul de a încetini calea de semnalizare JAK. Agenții de hipometilare, precum și un inhibitor de telomerază își au locul aici.

Este remarcabil să fii martor în ultimii ani descoperirea treptată a naturii genetice a MPN, precum și modul în care cercetarea contribuie la o definiție mai precisă a bolii și patogeneza sa și modul în care o abordare terapeutică este construită pe această cunoaștere.

Inhibitorii JAK1/2 arată până acum un efect semnificativ cu toxicitate minimă și toleranță excelentă, până acum fără eradicarea definitivă a clonei maligne.

Prin urmare, se presupune că viitorul apropiat în tratament ar trebui să fie pentru combinațiile de medicamente împotriva kinazelor JAK cu preparate care vizează încă un alt factor în timpul căii de semnalizare JAK/STAT și patogeneza bolii. Medicul explică: Se așteaptă o descoperire majoră în tratamentul PV?