sporește

  • obiecte
  • abstract
  • INTRODUCERE
  • REZULTATELE
  • Cartografierea fluxului de ieșire: identificarea zonelor de activare neuronală locală
  • Orexin Hedonic Hotspot în poziția de vicepreședinte
  • Detalii anatomice ale unui hotspot orexin
  • Site-uri din afara hotspotului VP
  • Orexin nu poate modula răspunsurile aversive de „antipatie” la chinină
  • DISCUŢIE
  • Orexin a îmbunătățit răspunsurile „tentante” la zaharoză în VP posterior
  • Orexina din LH sau SLEA nu amplifică „mersul” hedonic
  • Bazele neurobiologice ale VP Hedonic Hotspot?
  • Relații potențiale cu funcția Orexin în remunerare și alestezie
  • Circuitul și implicațiile clinice

obiecte

  • Comportamentul alimentar
  • neurotransmițători
  • Răsplată

abstract

Neuronii Orexin din hipotalamusul lateral (LH) sunt implicați în recompensarea hranei și a foamei, precum și în motivarea lor pentru recompensarea hranei care nu creează dependență (Aston-Jones și Harris, 2004; Zheng și colab., 2007; Aston-Jones și colab., 2007). 2010; Choi și colab., 2010; Jupp și colab., 2011; España și Calipari, 2012). Neuronii Orexin din proiectul LH către multe ținte ale creierului, inclusiv palidul ventral (VP) (Baldo și colab., 2003). În VP, intrările orexinei sunt deosebit de dense în jumătatea posterioară (Baldo et al, 2003). În mod corespunzător, neuronii VP exprimă receptorii orexin-A și orexin-B (Marcus și colab., 2001) și trimit proiecții de ieșire reciprocă înapoi către LH (Groenewegen și colab., 1993; Haber și colab., 1993).

VP posterior conține, de asemenea, un nod anatomic specializat pentru a crește plăcerea senzorială sub forma unui hotspot hedonic. Punctul fierbinte hedonic este un milimetru cub al subregiunii VP, unde stimularea microinjecției opioide crește efectul hedonic pozitiv al gustului zaharozei (Peciña și Berridge, 2005; Smith și Berridge, 2005; Shimura și colab., 2006; Mahler și colab., 2007; Smith și Berridge, 2007; Smith și colab., 2009; Wassum și colab., 2009; Smith și colab., 2011). Astfel de îmbunătățiri „populare” pot fi măsurate prin creșterea răspunsurilor afective orofaciale pozitive provocate de dulceață omologă la șobolani, maimuțe, maimuțe și oameni (Steiner, 1973; Grill și Norgren, 1978; Berridge, 2000; Steiner și colab., 2001). De exemplu, microinjecția unui agonist opioid mu (DAMGO) în hotspotul VP posterior poate depăși dublul numărului de răspunsuri pozitive „simpatice” provocate de gustul zaharoză (Peciña și Berridge, 2005; Smith și Berridge, 2005; Mahler și colab., 2007; Ho, 2010).

Proiecția neuronilor orexin din LH în hotspotul hedonic al VP posterior sugerează că hotspotul VP ar putea media, de asemenea, o creștere indusă de orexină a efectului hedonic al alimentelor. De la Aristotel se știe că mâncarea are un gust mai bun atunci când îi este foame (Aristotel 350 BC/2009; Cabanac, 1971); (Cabanac, 1971; Kringelbach, 2005). Creșterea plăcerii senzoriale din cauza foametei în comparație cu saturația se numește „alestezie” (modulație fiziologică homeostatică a șocului hedonic senzorial) (Cabanac, 1971; Kringelbach, 2005). Candidatura orexinei ca mecanism al alesteziei ar deveni mai probabilă dacă s-ar arăta că orexina în VP poate crește efectul hedonic al recompenselor alimentare. O parte din sprijinul pentru implicarea VP în modularea hedonică a alesteziei provine din demonstrațiile anterioare că modelele de ardere a neuronilor în hotspotul VP codifică o creștere a gustului hedonului sau aliesteziei gustului „ca” în timpul apetitului natural indus fiziologic și că neuronii hotspot VP codifică, de asemenea, creșteri în palatabilitatea care induce zaharoza.stimularea farmacologică opioidă a circuitelor hotspot accumbens-pallidum (Tindell și colab., 2006; Smith și colab., 2011; Robinson și Berridge, 2013).

Cu toate acestea, nu există dovezi directe că stimularea neuronilor din orexină în hotspotul VP poate potența răspunsurile hedonice „simpatice” la gustul zaharozei. Am investigat dacă microinjecțiile de orexin-A în hotspotul VP ar crește efectul dulceaței asupra hedonicii, așa cum este evaluat de paradigma gustului afectiv, și am trasat granițele anatomice la o creștere eficientă prin compararea microinjecțiilor de orexină la locurile din alte structuri, cum ar fi LH și amigdala dilatată. Cartarea a fost susținută prin estimarea răspândirii locale a impactului neurobiologic al microinjecțiilor cu orexină utilizând măsura norilor Fos din jurul siturilor de microinjecție. Rezultatele noastre susțin ipoteza că există un hostpot hedonic orexin în VP și sugerează că hotspotul este situat în mod specific pe VP posterior, fără a se răspândi la structurile adiacente.

REZULTATELE

Cartografierea fluxului de ieșire: identificarea zonelor de activare neuronală locală

Compararea hotspot-ului orexin cu hotspot hedonic opioid în ventral pallidum (VP). Creierul orizontal prezentat mai sus. A doua linie arată suflarea VP vizibilă în partea orizontală colorată cu leu-encefalină (modificată de Smith și Berridge (2005)). Reprezentarea corespunzătoare a atlasului de către Paxinos și Watson (1998) în dreapta. Partea de jos prezintă o comparație a hotspot-ului orexin identificat aici în VP caudal (linia roșie) în comparație cu hotspot-ul hedonic opioid (linia portocalie) cartografiat anterior de Smith și Berridge (2005). Reproducerea în culori a acestei imagini este disponibilă la neuropsihofarmacologie online.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Site-uri din afara hotspotului VP

Îmbunătățiri mult mai modeste în hedonică cu doar aproximativ 15% în comparație cu nivelurile vehiculului au fost realizate imediat după hotspot-ul VP prin microinjecții de orexină în siturile din banda înconjurătoare de aproximativ 1 mm lățime (Figura 3). Unele dintre microinjecțiile specifice orexinei din banda înconjurătoare ar putea pătrunde în hotspot-ul VP în sine (pe baza diametrelor de nor Fos menționate mai sus). Microinjecțiile cu orezină nu au avut deloc un efect detectabil asupra reacțiilor de zaharoză hedonică în locuri situate în afara benzii de 1 mm. Site-urile ineficiente au inclus destinații de plasare hotspot în VP-ul frontal. Site-urile ineficiente au inclus, de asemenea, structuri practic externe în afara VP, cum ar fi site-urile din LH anterioară și regiunea pre-optică laterală (caudal-medial către hotspotul VP). Site-urile SLEA sau substantia innominata (caudale către hotspot) au fost, de asemenea, ineficiente. O comparație explicită a hotspotului VP cu acele alte site-uri a arătat că creșterea răspunsurilor hedonice a fost în mod fiabil statistic mai mare în hotspotul VP (SLEA P = 0,048; LH P = 0,015; Figura 3).

Orexin nu poate modula răspunsurile aversive de „antipatie” la chinină

Infuziile orale de soluție de sulfat de chinină fierbinte au provocat întotdeauna un model dezgustător al multor reacții aversive (de exemplu, lacune) și aproape nici o reacție hedonică pozitivă. Amploarea scorurilor de reacție aversivă pentru chinină nu a fost modificată de microinjecțiile cu orexină (comparativ cu scorurile de control pentru microinjecțiile vehiculului la aceiași șobolani). Chiar și în hotspot-ul posterior VP, microinjecțiile orexin nu au reușit să modifice răspunsurile aversive (vehicul hotspot VP: 51, 8 ± 11, 8 răspunsuri aversive; orexin: 44, 14 ± 8, 4 răspunsuri aversive, P = 0,61, NS). În mod similar, toate siturile externe din LH, globus pallidus sau amigdala mărită nu au modificat numărul de răspunsuri aversive (NS) induse de „antipatie”. În mod similar, orexina nu a modificat nivelul foarte scăzut al reacțiilor pozitive provocate de chininele fierbinți, fie în interiorul, fie în afara punctului hotspot VP. Răspunsurile pozitive la chinină au fost întotdeauna menținute aproape de zero, sugerând din nou că efectele îmbunătățirii orexinei hedoninei s-au limitat la îmbunătățirea efectelor pozitive ale unei senzații gustative deja plăcute, cum ar fi zaharoza, și nu s-au extins la modularea amărăciunii extreme.

DISCUŢIE

Orexin a îmbunătățit răspunsurile „tentante” la zaharoză în VP posterior

În general, rezultatele noastre au indicat faptul că există un hotspot anatomic localizat pentru îndulcirea hedonică indusă de orexină în VP posterior. În cadrul hotspotului VP, microinjecțiile cu orexină au crescut reacțiile hedonice pozitive sau „simpatice” induse de gustul dulce al zaharozei cu mai mult de 175% (de exemplu, lingerea buzelor și a labelor; comparativ cu nivelurile de control ale vehiculului) fără a modifica reacțiile „neplăcute” negative. indusă de chinină fierbinte (de ex. goluri). Volumul hotspotului hedonic orexin din VP părea să fie de aproximativ 1 mm 3 în volum, cu o dimensiune și o margine similare cu cele definite anterior pentru hotspotul opioid VP (Figura 4) (Smith și Berridge, 2005; Kupchik și Kalivas, 2012). Hotspot-ul orexin nu pare să se extindă dincolo de VP în LH, regiunea pre-optică sau amigdala dilatată, așa cum este descris mai jos.

Orexina din LH sau SLEA nu amplifică „mersul” hedonic

De un interes deosebit, hotspot-ul hedonic orexin nu a pătruns în LH adiacent (imediat caudal și medial la VP) în ciuda faptului că neuronii orexin provin din LH (Harris și colab., 2005; Aston-Jones și colab., 2010), și că LH are roluri bine cunoscute în promovarea consumului de alimente (Valenstein și colab., 1970; Gao și Horvath, 2007; Berthoud și Morrison, 2008). Nici hotspot-ul orexin nu s-a extins la SLEA continuă. Ambele situri de microinjecție atât în ​​LH, cât și în SLEA nu au reușit să producă amplificare hedonică detectabilă (Figura 3). Nerespectarea „popularității” hedonice nu împiedică orexina sau alte semnale din LH sau SLEA să acționeze direct asupra altor aspecte ale foamei, inclusiv creșterea proprietăților motivaționale ale motivației alimentare („dorința”). Cu toate acestea, rezultatele noastre sugerează că pentru a crește „plăcerea” hedonică, semnalele orexinei ar trebui să fie transmise în afara originii LH către site-uri de generare hedonice specializate, cum ar fi hotspotul VP posterior identificat.

Bazele neurobiologice ale VP Hedonic Hotspot?

Relații potențiale cu funcția Orexin în remunerare și alestezie

Orexin este implicat în medierea foametei (Harris și colab., 2005; Zheng și colab., 2007; Berthoud și Morrison, 2008; Gao și Horvath, 2008; Borgland și colab., 2009; Aston-Jones și colab., 2010; Choi și colab., 2010; Berthoud și colab., 2011; Thompson și Borgland, 2011; Mahler și colab., 2012) și pare important să se ia în considerare că un punct fierbinte hedonic orexin în VP posterior, demonstrat prin stimularea exogenă aici, ar fi, de asemenea, ar putea permite orice creștere a orexinei în VP. hotspot, care apare endogen în timpul foamei, conferă mâncării un gust mai bun (alestezie). Creșterea eliberării endogene de orexină indusă de NPY eliberată pe neuronii LH în timpul foametei ar putea spori efectul hedonic alimentar, precum și microinjecțiile exogene de orexină în hotspotul VP.

Din punct de vedere anatomic, VP este potrivit pentru legătura dintre semnalele de foame hipotalamice și mecanismele accumbens-palidice despre care se știe că mediază alimentele, deoarece VP are relații extinse atât cu LH, cât și cu NAc (Zahm și colab., 1996; Groenewegen și colab., 1999; Kalivas și Nakamura)., 1999; Heimer și colab., 2008; Smith și colab., 2009; Haber și Knutson, 2010; Napier și Mickiewicz, 2010; Thompson și Swanson, 2010; Stratford și Wirtshafter, 2012). Aceste caracteristici neurobiologice ar putea contribui, de asemenea, la unicitatea funcțională a amplificării hedonice de către punctul posterior al VP.

Circuitul și implicațiile clinice

Orexin este, de asemenea, implicat în recompense, cum ar fi drogurile dependente (Harris și colab., 2005; Harris și Aston-Jones, 2006; Aston-Jones și colab., 2010; Smith și colab., 2010b; Kim și colab., 2012; Mahler și colab., 2012; Mahler și colab., 2012)., 2012). Participarea la recompensele de droguri crește posibilitatea ca hotspot-ul VP orexin identificat aici să joace un rol în crearea plăcerilor intense din droguri și, eventual, a altor recompense senzoriale care nu se bucură.

Desigur, indiferent dacă este vorba de mâncare sau alte recompense, hotspot-ul VP nu poate acționa singur pentru a spori impactul hedonic. Pentru a spori răspunsurile „simpatice”, stimularea hotspotului VP trebuie să dobândească circuite mezocorticoide mai mari care se extind pe o mare parte din creier. Acestea includ interacțiuni funcționale reciproce cu un alt hotspot NAc (Peciña și Berridge, 2005; Mahler și colab., 2007; Smith și colab., 2011) în moduri care formează un circuit hedonic integrat NAc-VP care funcționează ca o singură unitate (Smith și Berridge, 2007; Smith și colab., 2010a; Smith și colab., 2011). Rezultatele noastre sugerează că circuitul de remunerare VP este, de asemenea, afectat de circuitele de control LH. Acest lucru este în concordanță cu constatările anterioare de mai sus și cu modularea VP a arderii neuronale în funcție de gust și aluziile asociate asociate cu tipul de alestezie (pofta de sodiu) (Tindell și colab., 2006; Tindell și colab., 2009). Este probabil ca o astfel de modulare să apară și pentru alimentele calorice care activează VP (Beaver și colab., 2006; Stoeckel și colab., 2008).

Din punct de vedere clinic, interacțiunile de reglementare ale LH și orexinei cu VP și circuitele de recompensare a alimentelor hedonice asociate evidențiate aici pot fi, prin urmare, importante pentru înțelegerea unor forme de obezitate și tulburări de alimentație (Aston-Jones și colab., 2010; Choi și colab., 2010) Mahler și colab., 2010)., 2012). Astfel de roluri ale VP în consumul patologic excesiv de disfuncție hedonică se pot extinde și la urmărirea compulsivă a altor beneficii, inclusiv dependența de droguri (Mahler și colab., 2012).

Deși implicațiile clinice rămân în curs de investigare, aceste rezultate sunt prima demonstrație specifică a cunoștințelor noastre că orexinul are funcții generatoare hedonice capabile să îmbunătățească răspunsurile „simpatice” la plăcerea senzorială sau că aceste funcții hedonice pot fi localizate într-un hotspot anatomic. Acest mecanism hedonic VP oferă o modalitate potențială ca semnalul neurochimic hipotalamic de reglementare să acționeze asupra circuitelor clasice de remunerare și să crească efectul hedonic al dulceaței. Prin îmbunătățirea răspunsurilor „simpatice” la plăcerea senzorială, acest mecanism orexin hotspot din VP este bine plasat pentru a media modularea naturală a efectului pozitiv care apare în gusturile naturale și, potențial, contribuie și la condiții psihopatologice care pot distorsiona efectul pozitiv, cum ar fi chef. - tulburări alimentare, substanțe dependente sau tulburări ale dispoziției.