Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. nr.: 2019/00603-Z1B 2018/02245-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
DIROTON 5 mg comprimate conțin 5,44 mg lisinopril dihidrat (echivalent cu 5 mg lisinopril).
DIROTON 10 mg comprimate conțin 10,89 mg lisinopril dihidrat (echivalent cu 10 mg lisinopril).
Comprimatele DIROTON 20 mg conțin 21,77 mg lisinopril dihidrat (echivalent cu 20 mg lisinopril).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimatele DIROTON 5 mg sunt comprimate albe, rotunde, marcate cu 5 pe o parte și marcate pe cealaltă. Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
DIROTON 10 mg sunt tablete albe pătrate marcate cu 10 pe o față și o linie de scor pe cealaltă față. Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
DIROTON 20 mg sunt tablete pentagonale albe, marcate cu 20 pe o parte și o linie de scor pe cealaltă parte.
Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale la adulți și copii cu vârsta de 6 ani și peste.
Tratamentul insuficienței cardiace simptomatice la adulți.
Infarct miocardic acut
Tratament pe termen scurt (6 săptămâni) la pacienți stabili hemodinamic în 24 de ore de la infarctul miocardic acut la adulți.
Complicații renale în diabetul zaharat
Tratamentul bolilor renale la pacienții hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie incipientă la adulți (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doza trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul la tratamentul tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
DIROTON poate fi utilizat ca monoterapie sau în combinație cu alte clase de agenți antihipertensivi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
La pacienții cu hipertensiune arterială, se recomandă o doză inițială de 10 mg. Pacienții cu sistem renină-angiotensină-aldosteron marcat activat (în special hipertensiune renovasculară, depleție de sare și/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere mare a tensiunii arteriale după doza inițială. La acești pacienți, se recomandă o doză inițială de 2,5 * -5 mg și tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic. În cazul insuficienței renale, este necesară o doză inițială mai mică (vezi Tabelul 1 de mai jos).
* O doză de 2,5 mg se obține prin împărțirea unui comprimat de 5 mg.
Doza uzuală eficientă de întreținere este de 20 mg, administrată ca doză unică zilnică. În general, doza poate fi crescută dacă efectul terapeutic dorit nu poate fi obținut în decurs de 2 până la 4 săptămâni la un anumit nivel de doză. Doza maximă administrată în studiile clinice pe termen lung a fost de 80 mg/zi.
Pacienții tratați cu diuretice
Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea după inițierea terapiei cu DIROTON. Acest lucru este mai probabil la pacienții cărora li se administrează diuretice concomitente. Deoarece acești pacienți pot avea depleție de volum și/sau sare, se recomandă prudență. Dacă este posibil, terapia cu diuretice trebuie întreruptă cu 2 până la 3 zile înainte de începerea tratamentului cu DIROTON. La pacienții hipertensivi la care un diuretic nu poate fi întrerupt, tratamentul cu DIROTON trebuie inițiat la o doză de 5 mg. Funcția renală și potasiul seric trebuie monitorizate. Dozele ulterioare de DIROTON trebuie ajustate în funcție de răspunsul la tensiunea arterială. Dacă este necesar, terapia diuretică trebuie reevaluată (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Ajustarea dozei în insuficiența renală
Doza la pacienții cu insuficiență renală trebuie să se bazeze pe clearance-ul creatininei, așa cum se arată în Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1 - Ajustarea dozei pentru insuficiență renală.
Clearance-ul creatininei (ml/min)
Doza inițială (mg/zi)
Mai puțin de 10 ml/min (inclusiv pacienții cu dializă)
* Dozajul și/sau frecvența administrării trebuie ajustate pe baza răspunsului la tensiunea arterială.
** O doză de 2,5 mg se obține prin împărțirea unui comprimat de 5 mg.
Doza trebuie crescută până când tensiunea arterială este controlată la maximum 40 mg pe zi.
Pacienți copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani
Doza inițială recomandată este de 2,5 * mg o dată pe zi la pacienții cu greutatea de 20 până la 2) (vezi pct. 5.2).
Nu au existat modificări legate de vârstă ale profilului de eficacitate sau siguranță al medicamentului în studiile clinice. Cu toate acestea, dacă scăderea funcției renale este asociată cu vârsta mai înaintată, trebuie urmate liniile directoare din Tabelul 1 atunci când se determină doza inițială de DIROTON. Doza trebuie apoi ajustată în funcție de răspunsul tensiunii arteriale.
Pacienți cu transplant de rinichi
Nu există experiență cu privire la administrarea DIROTON la pacienții cu transplant recent de rinichi. Prin urmare, tratamentul cu DIROTON nu este recomandat.
DIROTON trebuie administrat pe cale orală într-o singură doză zilnică. Ca toate medicamentele administrate o dată pe zi, DIROTON trebuie administrat aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Alimentele nu afectează absorbția comprimatelor DIROTON.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la orice alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).
• Un istoric de angioedem asociat cu tratamentul anterior cu inhibitori ai ECA.
• angioedem ereditar sau idiopatic.
• al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• Utilizarea concomitentă a DIROTON cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR 2) (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1).
- Tratament concomitent cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu DIROTON nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienții cu hipertensiune necomplicată. La pacienții hipertensivi care iau DIROTON, dezvoltarea hipotensiunii este mult mai probabilă în cazul epuizării volumului, de ex. terapie diuretică, restricție dietetică a sării, dializă, diaree sau vărsături sau hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 și 4.8). Hipotensiunea simptomatică a fost observată la pacienții cu insuficiență cardiacă cu sau fără insuficiență renală adăugată. Este mai probabil să se dezvolte la pacienții cu grade mai severe de insuficiență cardiacă, care se reflectă în administrarea de doze mari de diuretice de ansă, hiponatremia sau insuficiență renală. Pacienții cu risc crescut de hipotensiune simptomatică trebuie monitorizați îndeaproape la inițierea tratamentului sau la ajustarea dozei. Precauții similare se aplică pacienților cu ischemie cardiacă sau boli cerebrovasculare, la care o scădere mare a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune, pacientul trebuie așezat pe spate și, dacă este necesar, administrat o perfuzie intravenoasă de ser fiziologic. Răspunsul hipotensiv tranzitoriu nu este o contraindicație pentru alte doze, care pot fi ușor administrate după o creștere a tensiunii arteriale prin expansiunea volumului.
Unii pacienți cu insuficiență cardiacă care au tensiune arterială normală sau scăzută pot prezenta o reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice în timpul tratamentului cu DIROTON. Acest efect este cunoscut și nu este de obicei un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu DIROTON.
Hipotensiune arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul DIROTON nu trebuie inițiat la pacienții cu infarct miocardic acut care prezintă riscul de deteriorare hemodinamică severă ulterioară după terapia vasodilatatoare. Aceștia sunt pacienți cu o tensiune arterială sistolică de 100 mmHg sau mai mică sau pacienți cu șoc cardiogen. În primele 3 zile după infarct, doza trebuie redusă în cazul tensiunii arteriale sistolice de 120 mmHg sau mai puțin. Dacă tensiunea arterială sistolică este de 100 mmHg sau mai mică, doza de întreținere trebuie redusă la 5 mg sau temporar la 2,5 * mg. Dacă hipotensiunea persistă (tensiunea arterială sistolică mai mică de 90 mmHg mai mult de 1 oră), DIROTON trebuie întrerupt.
* O doză de 2,5 mg se obține prin împărțirea unui comprimat de 5 mg.
Stenoza valvei aortice și mitrale/cardiomiopatia hipertrofică
DIROTON, ca și alți inhibitori ai ECA, trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu stenoză a valvei mitrale și obstrucție a fluxului ventricular stâng, cum ar fi stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficiență renală
În cazurile de insuficiență renală (clearance-ul creatininei 70 de ani) și femeile predefinite ca mortalitate cu risc crescut, s-a observat un beneficiu semnificativ în mortalitatea combinată și funcția cardiacă. Indicatorul combinat pentru toți pacienții, precum și pentru subgrupurile cu risc crescut, a arătat, de asemenea, un beneficiu semnificativ după 6 luni la pacienții tratați cu lisinopril sau lisinopril cu glicerol trinitrat timp de 6 săptămâni, sugerând un efect preventiv al lisinoprilului. Așa cum era de așteptat din orice tratament vasodilatator, tratamentul cu lisinopril a fost asociat cu o incidență crescută a hipotensiunii și disfuncției renale, dar acestea nu au fost asociate cu o creștere relativă a mortalității.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, care a comparat lisinoprilul cu un blocant al canalelor de calciu la 335 pacienți hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie incipientă caracterizată prin microalbuminurie, lisinopril 10 până la 20 mg o dată pe zi timp de 12 luni a redus tensiunea arterială sistolică./10 mmHg și rata de excreție a albuminei urinare de 40%. În comparație cu un blocant al canalelor de calciu care a cauzat o reducere similară a tensiunii arteriale, pacienții tratați cu lisinopril au prezentat o reducere semnificativ mai mare a ratei de excreție urinară de albumină, oferind dovezi că efectul inhibitor al ECA al lisinoprilului a redus microalbuminuria prin mecanism direct către țesutul renal. pe lângă țesutul său renal.efect reducător.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemic, după cum demonstrează lipsa efectelor semnificative asupra nivelurilor de hemoglobină glicată (HbA1c).
Medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină (RAS)
Două studii clinice mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONM Telmisartan Alone și în combinație cu Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) au investigat utilizarea unei combinații de inhibitori ai ECA și angiotensină II blocant al receptorilor.
Testarea ONTARGET a fost efectuată la pacienții cu antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare sau la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au prezentat dovezi de deteriorare a organelor țintă. Studiul VA NEPHRON-D a fost efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au arătat un efect benefic semnificativ asupra parametrilor renali și/sau cardiovasculari și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficiență renală acută și/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia.
Datorită proprietăților farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Studiul ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disability Endpoints End) a fost conceput pentru a testa beneficiile adăugării de aliskiren la tratamentul standard cu inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cronice de rinichi, cardiovasculare. sau ambele boli. Procesul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de evenimente adverse. Au fost numeric mai multe decese cardiovasculare și accident vascular cerebral în grupul cu aliskiren decât în grupul cu placebo și evenimentele adverse observate și evenimentele adverse grave (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul cu placebo.
Într-un studiu clinic care a implicat 115 pacienți pediatrici hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, pacienții cu greutate mai mică de 50 kg, 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată pe zi și pacienții cu greutatea de 50 kg sau mai mult, au primit fie 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi. La sfârșitul săptămânii 2, o dată pe zi, lisinoprilul a redus tensiunea arterială mai mică într-o manieră dependentă de doză, cu eficacitate antihipertensivă constantă demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat în timpul fazei de întrerupere, când presiunea diastolică a crescut cu încă 9 mm Hg la pacienții care au luat placebo comparativ cu pacienții cărora li s-au administrat în mod constant doze mari și mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză al lisinoprilului a fost consistent în mai multe subgrupuri demografice: vârstă, faza Tanner, sex și rasă.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor al ECA fără sulfidril, activ pe cale orală.
După administrarea orală de lisinopril, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în aproximativ 7 ore, deși la pacienții care au urmat un infarct miocardic acut, a existat o tendință către o prelungire a timpului până la concentrațiile plasmatice maxime. Pe baza analizelor de urină, gradul mediu de absorbție a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o variabilitate între pacienți de 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg). La pacienții cu insuficiență cardiacă, biodisponibilitatea absolută este redusă cu aproximativ 16%. Prezența alimentelor nu afectează absorbția lisinoprilului.
Lisinoprilul nu pare să se lege de proteinele plasmatice, altele decât enzima de conversie a angiotensinei circulante (ECA). Studiile efectuate la șobolani sugerează că lisinoprilul traversează bariera hematoencefalică doar puțin.
Lisinoprilul nu este metabolizat și este excretat nemodificat prin urină. Dozele repetate de lisinopril au un timp de înjumătățire prin acumulare eficient de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecții sănătoși este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea concentrațiilor plasmatice arată o fază terminală prelungită care nu contribuie la acumularea medicamentului. Această fază terminală este probabil să reprezinte legarea saturată la ECA și nu este proporțională cu doza.
Insuficiență hepatică
Insuficiența hepatică la pacienții cu ciroză a dus la o scădere a absorbției lisinoprilului (aproximativ 30% în funcție de analiza urinei), dar o creștere a expunerii (aproximativ 50%) comparativ cu subiecții sănătoși datorită unei reduceri a clearance-ului.
Insuficiență renală
Insuficiența renală reduce excreția de lisinopril, care este excretată de rinichi, dar această reducere este semnificativă clinic numai atunci când rata de filtrare glomerulară este mai mică de 30 ml/min. Cu o scădere ușoară și moderată a funcției renale (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), ASC medie a crescut cu doar 13%, în timp ce o creștere de 4,5 ori a insuficienței renale severe (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min) a fost observată.ASC medie.
Lisinoprilul poate fi îndepărtat prin dializă. În timpul a 4 ore de hemodializă, concentrațiile plasmatice de lisinopril au scăzut cu o medie de 60% la clearance-ul dializei între 40 și 55 ml/min.
Pacienții cu insuficiență cardiacă au o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecții sănătoși (creșterea medie a ASC de 125%), dar absorbția urinei este redusă cu aproximativ 16% comparativ cu subiecții sănătoși.
Populația pediatrică
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 de pacienți copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, cu un RFG mai mare de 30 ml/min/1,73 m 2. După doze de 0,1 până la 0,2 mg/kg, concentrațiile plasmatice de lisinopril la starea de echilibru au apărut în decurs de 6 ore, iar gradul de absorbție bazat pe izolarea urinei a fost de aproximativ 28%.
Aceste valori sunt similare cu cele obținute anterior la adulți. Valorile ASC și Cmax la copii din acest studiu au fost în concordanță cu cele observate la adulți.
Pacienții vârstnici au niveluri mai mari de sânge și zone mai mari sub curba concentrației plasmatice-timp (crescută cu aproximativ 60%) comparativ cu subiecții sănătoși.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie generală, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și potențial cancerigen. S-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei ca o clasă induc efecte adverse asupra dezvoltării fetale tardive care duc la moarte fetală și efecte congenitale, afectând în special craniul. Au fost raportate fetotoxicitate, întârziere a creșterii intrauterine și ductus arterios deschis. Se crede că aceste anomalii de dezvoltare se pot datora parțial efectului direct al inhibitorilor ECA asupra sistemului renin-angiotensină fetal și parțial ischemiei care rezultă din hipotensiunea maternă și scăderea fluxului sanguin fetal-placentar și a aportului de oxigen/nutrienți la făt .