REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
EXJADE 90 mg comprimate filmate
EXJADE 180 mg comprimate filmate
EXJADE 360 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
EXJADE 90 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg.
EXJADE 180 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg.
EXJADE 360 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține 360 mg deferasirox. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
EXJADE 90 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albastru deschis, ovale, biconvexe, cu margine teșită și inscripție în relief (NVR pe o parte și 90 pe cealaltă). Dimensiunile aproximative ale tabletelor sunt de 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale de culoare albastru mijlociu, biconvexe, cu margine teșită și inscripție în relief (NVR pe o parte și 180 pe cealaltă). Dimensiunile aproximative ale tabletei sunt de 14 mm x 5,5 mm.
EXJADE 360 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare albastru închis, ovale, biconvexe, cu margine teșită și inscripție în relief (NVR pe o parte și 360 pe cealaltă). Dimensiunile aproximative ale tabletei sunt de 17 mm x 6,7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier cauzată de transfuzii frecvente de sânge (≥7 ml/kg/lună de concentrat de eritrocite) la pacienții cu beta talasemie majoră cu vârsta de 6 ani și peste.
EXJADE este, de asemenea, indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier cauzată de transfuzii de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupuri de pacienți:
- la copii și adolescenți cu beta talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier din cauza transfuziilor frecvente de sânge (≥7 ml/kg/lună de concentrat de eritrocite) cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani,
- la pacienții adulți și copii cu beta talasemie majoră cu supraîncărcare de fier din cauza transfuziilor rare de sânge (1.000 µg/l). Dozele (în mg/kg) trebuie calculate și rotunjite la cea mai apropiată concentrație a comprimatului întreg.
Scopul terapiei de chelare a fierului este de a elimina cantitatea de fier administrată în transfuzii și, dacă este necesar, de a reduce sarcina de fier existentă.
În timpul terapiei de chelare, trebuie să se facă precauție pentru a minimiza riscul de efecte chelatoare excesive la toți pacienții (vezi pct. 4.4).
Comprimatele filmate EXJADE au o biodisponibilitate mai mare decât comprimatele dispersabile EXJADE (vezi pct. 5.2). Dacă forma de dozare se schimbă din comprimate dispersabile în comprimate filmate, doza comprimatelor filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza comprimatelor dispersabile, rotunjită la cea mai apropiată concentrație a medicamentului din întreaga tabletă.
Dozele corespunzătoare pentru diferitele forme de dozare sunt date în tabelul de mai jos. tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea transfuziei de fier
(la fiecare 3-6 luni)
3,5 - 7 mg/kg/zi
Până la înălțime
28 mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi
Până la înălțime
40 mg/kg/zi
La pacienții tratați cu doze
- Când se atinge domeniul țintă
Luând în considerare o întrerupere
O doză zilnică inițială de 7 mg/kg poate fi luată în considerare la pacienții care nu au nevoie să reducă nivelul de fier și care primesc, de asemenea, mai puțin de 7 ml/kg/lună de concentrat de eritrocite (aproximativ 800 µg/l). LIC este metoda preferată pentru determinarea supraîncărcării cu fier și trebuie utilizată ori de câte ori este posibil. În timpul tratamentului chelator, trebuie să se facă precauție pentru a minimiza riscul de efecte chelatoare excesive la toți pacienții (vezi pct. 4.4).
Comprimatele filmate EXJADE au o biodisponibilitate mai mare decât comprimatele dispersabile EXJADE (vezi pct. 5.2). Dacă forma de dozare se schimbă din comprimate dispersabile în comprimate filmate, doza comprimatelor filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza comprimatelor dispersabile, rotunjită la cea mai apropiată concentrație a medicamentului din întreaga tabletă.
Dozele corespunzătoare pentru diferitele forme de dozare sunt date în tabelul de mai jos.
masa 2 Doze recomandate pentru sindroamele independente de transfuzii talasice
(la fiecare 3-6 luni)
La pacienții care nu au avut LIC și feritina serică este ≤2000 µg/l, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg.
La pacienții care și-au crescut doza la> 7 mg/kg, se recomandă o reducere a dozei la 7 mg/kg sau mai puțin atunci când LIC este de 33% în ≥ 2 determinări consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului normal, care apare în aproximativ 36% dintre pacienți. Aceste creșteri au fost dependente de doză. Aproximativ două treimi dintre pacienții cu creatinină serică crescută s-au întors sub 33% fără ajustarea dozei. În treimea rămasă, creșterile creatininei serice nu au răspuns întotdeauna la reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. În unele cazuri, numai stabilizarea creatininei serice a fost observată după reducerea dozei. Au fost raportate cazuri de insuficiență renală acută cu deferasirox de la lansare (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, deteriorarea funcției renale după punerea pe piață a dus la insuficiență renală care necesită dializă temporară sau permanentă.
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută: reacții de hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică și angioedem) 1
Tulburări de metabolism și nutriție
Cu frecvență necunoscută: acidoză metabolică
Probleme mentale
Mai puțin frecvente: anxietate, tulburări de somn
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee
Mai puțin frecvente: amețeli
Tulburări oculare
Mai puțin frecvente: cataractă, maculopatie
Rare: nevrită optică
Tulburări ale urechii și labirintului
Mai puțin frecvente: surditate
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente: durere laringiană
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: diaree, constipație, vărsături, greață, dureri abdominale, distensie abdominală, dispepsie
Mai puțin frecvente: sângerări gastro-intestinale, ulcer gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită
Rare: esofagită
Cu frecvență necunoscută: perforație gastro-intestinală1, pancreatită acută1
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: creșterea aminotransferazelor
Mai puțin frecvente: Hepatită, colelitiază
Cu frecvență necunoscută: insuficiență hepatică 1, 2
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Frecvente: exantem, prurit
Mai puțin frecvente: tulburare de pigmentare
Rare: Răspuns la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)
Cu frecvență necunoscută: sindrom Stevens-Johnson 1, hipersensibilitate, vasculită 1, urticarie 1, eritem multiform 1, alopecie 1, necroliză epidermică toxică (TEN) 1
Tulburări renale și urinare
Foarte frecvente: creșterea creatininei din sânge
Frecvente: Proteinurie
Mai puțin frecvente: tulburare 2 a tubului renal (sindrom Fanconi dobândit), glicozurie
Cu frecvență necunoscută: insuficiență renală acută 1, 2, nefrită tubulointerstițială1, nefrolitiază1, necroză tubulară renală1
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Mai puțin frecvente: pirexie, edem, oboseală
1 Reacții adverse raportate din practică de la introducerea pe piață. Acestea sunt derivate din rapoarte spontane pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine în mod fiabil frecvența sau relația cauzală cu expunerea la medicamente.
2 Au fost raportate condiții severe asociate cu modificări ale conștiinței în contextul encefalopatiei hiperamonaemice.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
La aproximativ 2% dintre pacienți au fost raportate calculi biliari și tulburări ale căilor biliare asociate. Creșteri ale aminotransferazelor hepatice au fost raportate ca reacții adverse la medicament la 2% dintre pacienți. Creșterile aminotransferazelor la peste 10 ori limita superioară a intervalului normal, indicând hepatita, au fost mai puțin frecvente (0,3%). În experiența de după punerea pe piață, a fost raportată insuficiență hepatică, uneori letală, cu deferasirox sub formă de comprimate dispersabile, în special la pacienții cu ciroză hepatică preexistentă (vezi pct. 4.4). Acidoza metabolică a fost raportată în contextul post-comercializare. Majoritatea acestor pacienți au avut insuficiență renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree sau afecțiuni în care dezechilibrul acido-bazic este o complicație cunoscută (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută severă fără boală documentată a tractului biliar. Ca și în cazul altor chelatori de fier, pierderea auzului de înaltă frecvență și cataracta oculară (cataracta incipientă) au fost observate mai puțin frecvent la pacienții tratați cu deferasirox (vezi pct. 4.4).
Clearance-ul creatininei în timpul supraîncărcării cu fier din cauza transfuziilor
Într-o meta-analiză retrospectivă a datelor de la 2.102 pacienți adulți și copii și adolescenți cu beta-talasemie indusă de transfuzie, tratați cu comprimate dispersabile cu deferasirox în două studii randomizate și patru studii deschise, care au durat până la cinci ani, o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13 clearance-ul creatininei a fost observat în primul an.2% la pacienții adulți (IC 95%: -14,4% la -12,1%; n = 935) și 9,9% la pacienții copii (IC 95%: -11,1% la -8,6%; n = 1 142). Nu a fost observată nicio scădere a clearance-ului mediu al creatininei la 250 de pacienți urmăriți timp de până la cinci ani.
Studiu clinic la pacienți cu sindroame talasice independente de transfuzie
Într-un studiu de 1 an la pacienți cu sindroame talasemice independente de transfuzii și supraîncărcare cu fier (10 mg/kg/zi comprimate dispersabile), s-au observat diaree (9,1%), erupții cutanate (9,1%) și greață (7,3%).%) cel mai frecvent studiu de evenimente adverse legate de medicamente.
Creatinina serică anormală a fost observată la 5,5% și clearance-ul creatininei la 1,8% dintre pacienți. Creșteri ale aminotransferazelor hepatice la peste 2 ori valoarea inițială și de 5 ori limita superioară a normalului au fost observate la 1,8% dintre pacienți.
Creșterea și dezvoltarea sexuală nu au fost afectate în două studii clinice la copii și adolescenți tratați cu deferasirox timp de până la 5 ani (vezi pct. 4.4).
Diareea este raportată mai des la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani decât la pacienții vârstnici.
Tubulopatia renală a fost raportată în principal la copii și adolescenți cu beta talasemie tratați cu deferasirox. În rapoartele de după punerea pe piață, au existat o proporție mare de cazuri de acidoză metabolică la copiii asociați cu sindromul Fanconi.
A fost raportată pancreatită acută, în special la copii și adolescenți. Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Manifestările timpurii ale supradozajului acut sunt probleme digestive precum dureri abdominale, diaree, greață și vărsături. De asemenea, a fost raportată insuficiență renală și hepatică, inclusiv cazuri de creștere a enzimelor hepatice și creatinină, care au revenit la normal după încetarea tratamentului. O singură doză incorectă de 90 mg/kg deferasirox a dus la sindromul Fanconi, care s-a remis după tratament.
Nu există un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard de tratament pentru supradozaj, precum și tratament simptomatic, după cum este adecvat din punct de vedere medical.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Chelatori de fier, codul ATC: V03AC03 Mecanism de acțiune
Deferasirox este un chelator activ pe cale orală, foarte selectiv pentru fier (III). Este un ligand cu trei donatori care leagă fierul cu afinitate mare într-un raport 2: 1. Deferasirox promovează excreția fierului, în principal în materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc și cupru și, prin urmare, nu determină o scădere permanentă a nivelurilor serice ale acestor metale.
Într-un studiu metabolic al echilibrului de fier la pacienții adulți cu supraîncărcare a fierului în talasemie, deferasirox la doze zilnice de 10, 20 și 40 mg/kg (sub formă de comprimate dispersabile) a indus o excreție netă medie de 0,119, 0,329 și 0,445 mg Fe/kg corp greutate/zi.
Eficacitate și siguranță clinică
Studiile clinice de eficacitate au fost efectuate cu deferasirox sub formă de tablete dispersabile.
Deferasirox a fost studiat la 411 adulți (≥16 ani) și 292 de copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 și 33% și peste limita superioară a intervalului normal în ≥2 consecutive mai mult de 5 ori limita superioară a intervalului normal (4,3 %), cazuri individuale de creștere a ALT au fost raportate la 20,0% și aspartat aminotransferază la 8,3% din 145 de pacienți care au finalizat studiul.
Într-un studiu de siguranță al deferasirox comprimate filmate și dispersabile, 173 de pacienți adulți și copii cu talasemie dependentă de transfuzie sau sindrom mielodisplazic au fost tratați timp de 24 de săptămâni. S-a observat un profil de siguranță comparabil pentru tabletele filmate și dispersabile.
Deferasirox este legat (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albumina serică și are un volum mic de distribuție, aproximativ 14 litri la adulți.
Calea metabolică majoră pentru deferasirox este glucuronoconjugarea cu excreție biliară ulterioară. Deconjugare cu glucuronide în intestin și reabsorbție ulterioară (ciclu enterohepatic).
Glucuronidarea deferasiroxului are loc prin UGT1A1 și într-o măsură mai mică prin UGT1A3. Metabolismul catalizat de citocrom CYP450 (oxidativ) al deferasiroxului pare a fi mai puțin semnificativ la om (aproximativ 8%). Nu s-a observat in vitro inhibarea metabolismului deferasirox de către hidroxiuree.
Deferasirox și metaboliții săi sunt excretați în principal în fecale (84% din doză). Excreția renală a deferasiroxului și a metaboliților săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) a variat între 8 și 16 ore. Transportorii MRP2 și MXR (BCRP) sunt implicați în excreția biliară a deferasiroxului.
Cmax și AUC0-24h de deferasirox cresc aproximativ liniar într-o manieră dependentă de doză până la atingerea stării de echilibru. După administrarea repetată, factorul de expunere la acumulare crește de la 1,3 la 2,3.