Textul aprobat al deciziei de prelungire, ev. Nr.: 2019/06814-PRE
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Linezolid Krka 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 600 mg de linezolid.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
TABLETĂ ÎNVOLTATĂ PE FILM
Comprimat filmat de la alb la aproape alb, oval, ușor biconvex. Dimensiunile tabletei: 18 x 9 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Pneumonie dobândită în comunitate.
Linezolid Krka este indicat la adulți pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate și a pneumoniei nosocomiale dacă a fost confirmat sau suspectat că este cauzat de bacterii gram-pozitive susceptibile. Rezultatele testelor microbiologice sau informațiile privind apariția rezistenței antibacteriene în rândul bacteriilor gram-pozitive trebuie luate în considerare atunci când se decide dacă Linezolid Krka este potrivit pentru tratament (vezi pct. 5.1 pentru microorganisme adecvate).
Linezolidul nu este eficient în tratamentul infecțiilor cauzate de agenții patogeni Gram-negativi. Dacă se confirmă prezența sau suspiciunea unui agent patogen Gram negativ, trebuie inițiat un tratament specific concomitent împotriva agenților patogeni Gram negativi.
Infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi (vezi pct. 4.4).
Linezolid Krka este indicat pentru tratamentul infecțiilor complicate ale pielii și țesuturilor moi numai dacă testele microbiologice au confirmat că infecția a fost cauzată de bacterii gram-pozitive sensibile.
Linezolidul nu este eficient împotriva infecțiilor cauzate de agenții patogeni Gram-negativi. Linezolid trebuie utilizat numai la pacienții cu infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi la care infecția concomitentă cu microorganisme Gram negative a fost confirmată sau este posibilă dacă nu este disponibil un alt tratament alternativ (vezi pct. 4.4). În astfel de cazuri, trebuie inițiat tratamentul concomitent cu microorganisme Gram-negative.
Tratamentul cu Linezolid trebuie început numai într-un spital și după consultarea unui specialist, cum ar fi microbiolog sau infectolog.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale pentru utilizarea adecvată a agenților antibacterieni.
4.2 Doze și mod de administrare
Comprimatele filmate Linezolid Krka pot fi utilizate ca tratament inițial. La pacienții care inițiază terapie parenterală, terapia orală poate fi continuată dacă este indicat clinic. În acest caz, nu este necesară ajustarea dozei, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate orală de aproximativ 100% după administrarea orală.
Doza recomandată și durata tratamentului la adulți:
Durata tratamentului depinde de agentul patogen, locul infecției și severitatea acestuia, precum și de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului iau în considerare rezultatele studiilor clinice. Regimurile de tratament mai scurte pot fi adecvate pentru unele tipuri de infecții, dar acestea nu au fost studiate în studiile clinice.
Durata maximă a tratamentului este de 28 de zile. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu linezolid peste 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară creșterea dozei recomandate sau a duratei tratamentului pentru infecțiile asociate cu bacteriemie concomitentă.
Doza recomandată pentru comprimatele filmate este următoarea:
Infecții
Dozare
Durata tratamentului
600 mg de două ori pe zi
10-14 zile consecutive
Pneumonie dobândită în comunitate
Infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi
600 mg de două ori pe zi
Siguranța și eficacitatea linezolidului la copii și adolescenți (†
Leucopenie *, neutropenie, trombocitopenie *,
Mielosupresie *, anemie sideroblastică *
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburări de metabolism și nutriție
Probleme mentale
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee, tulburări ale gustului (gust metalic), amețeli
Convulsii *, hipoestezie, parestezie
Tulburări oculare
Modificări ale afectării câmpului vizual *
Neuropatie optică *, nevrită optică *, pierderea vederii *, modificări ale acuității vizuale *, modificări ale percepției culorii *
Tulburări ale urechii și labirintului
Tulburări cardiace și cardiace
Tulburări vasculare
Atac ischemic tranzitor, flebită, tromboflebită
Tulburări gastrointestinale
Diaree, greață, vărsături, dureri abdominale localizate sau generalizate, constipație, dispepsie
Pancreatită, gastrită, gură uscată, glossită, scaune libere, stomatită, decolorare a limbii sau alte tulburări
Colorarea suprafeței dinților
Tulburări hepatobiliare
Rezultate anormale ale testelor hepatice; creșterea AST, ALT sau fosfatazei alcaline
Creșterea bilirubinei totale
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Urticarie, dermatită, transpirație,
Boli buloase, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică, angioedem, alopecie
Tulburări renale și urinare
Niveluri crescute de uree în sânge
Insuficiență renală, creatinină crescută, poliurie
Tulburări ale sistemului reproductiv și ale sânilor
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Febra, durere localizată
Frisoane, oboseală, sete crescută
Examinări de laborator și funcționale
Niveluri ridicate de LDH, creatin fosfokinază, lipază, amilază sau glucoză de post.
Niveluri scăzute de proteine totale, albumină, sodiu sau calciu.
Creșterea sau scăderea nivelurilor de potasiu sau bicarbonat.
Creșterea numărului de neutrofile sau eozinofile.
Scăderea numărului de hemoglobină, hematocrit sau eritrocite.
Creșterea sau scăderea numărului de trombocite sau leucocite.
Niveluri ridicate de sodiu sau calciu.
Scăderea glucozei de post.
Creșterea sau scăderea nivelurilor de clorură.
Creșterea numărului de reticulocite.
Scăderea numărului de neutrofile.
** A se vedea secțiunile 4.3 și 4.5
Următoarele reacții adverse ale linezolidului au fost considerate grave în cazuri izolate: dureri abdominale localizate, atac cerebral ischemic tranzitor și hipertensiune.
† Anemia a fost raportată la 2,0% dintre pacienți în studiile clinice controlate în care linezolid a fost administrat timp de până la 28 de zile. La pacienții cu infecții care pun viața în pericol și comorbidități actuale înscriși într-un program de utilizare compasională, procentul pacienților care au dezvoltat anemie cu linezolid a fost ≤ 28 de zile, 2,5% (33/1 326) comparativ cu 12,3% (53/430) cu> 28 de zile. Procentul de cazuri care au dezvoltat anemie severă care necesită transfuzie de sânge ca urmare a tratamentului a fost de 9% (3/33) la pacienții tratați ≤ 28 de zile și de 15% (8/53) la pacienții tratați timp de> 28 de zile.
Datele de siguranță din studiile clinice la mai mult de 500 de copii și adolescenți (de la naștere până la vârsta de 17 ani) nu dezvăluie nicio dovadă nouă că profilul de siguranță al linezolidului la copii și adolescenți diferă de cel la pacienții adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaște niciun antidot specific.
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Cu toate acestea, următoarele informații pot fi utile:
Se recomandă îngrijire de susținere împreună cu întreținerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în timpul a trei ore de hemodializă, dar nu sunt disponibile date privind eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Cei doi metaboliți primari ai linezolidului sunt, de asemenea, eliminați într-o oarecare măsură prin hemodializă.
Manifestările de toxicitate după dozele de linezolid 3.000 mg/kg/zi la șobolani au fost reduse de activitate și ataxie; întrucât la câinii tratați cu linezolid în doză de 2.000 mg/kg/zi, au apărut vărsături și frisoane.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, alte antibacteriene; Codul ATC: J01XX08
Linezolidul este un antibiotic sintetic care aparține grupului de noi antimicrobiene oxazolidinonele. Este eficient in vitro împotriva bacteriilor gram-pozitive aerobe și a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene printr-un mecanism unic de acțiune.
Se leagă în mod specific de locul adecvat de pe ribozomul bacterian (subunitatea 23S a subunității 50S) și astfel previne formarea unui complex funcțional de inițiere 70S, care este o componentă esențială a procesului de traducere.
Efectul post-antibiotic (PAE) al linezolidului pentru Staphylococcus aureus a fost de aproximativ 2 ore in vitro. Când s-a determinat în modele animale, PAE in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus aureus și de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În studiile la animale, parametrul cheie al eficacității farmacodinamice a fost timpul în care nivelurile plasmatice linezolid au depășit concentrațiile minime inhibitorii (CMI) ale microorganismului relevant.
Concentrațiile minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comisia Europeană pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi și enterococi sunt sensibile ≤ 4 mg/l și rezistente> 4 mg/l. Pentru streptococi (inclusiv S. pneumoniae) valorile sunt: sensibile ≤ 2 mg/l și rezistente> 4 mg/l.
Valorile limită ale MIC, indiferent de specie, sunt: sensibile ≤ 2 mg/l și rezistente> 4 mg/l. Valorile limită, indiferent de specie, au fost determinate în principal pe baza datelor farmacocinetice și farmacodinamice (PK/PD) și sunt independente de CMI pentru specii specifice. Acestea sunt destinate utilizării numai în organisme pentru care nu au fost stabilite valori limită specifice și nu pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea sensibilității.
Prevalența rezistenței dobândite poate varia la speciile selectate în funcție de locația geografică și de timp și, prin urmare, sunt necesare date locale despre rezistență, în special în tratamentul infecțiilor severe.
Dacă prevalența locală a rezistenței este de așa natură încât beneficiul medicamentului în cel puțin unele tipuri de infecții este îndoielnic, ar trebui consultat un expert.
Categorie
Organisme sensibile
Aerobi gram-pozitivi:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium *
Staphylococcus aureus *
Stafilococi negativi coagulazici
Streptococcus agalactiae *
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
streptococi din grupul C
grupul G streptococi
Anaerobi gram-pozitivi:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus spp.
Organisme rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria spp.
Enterobacteriaceae
Pseudomonoas spp.
* Eficacitatea clinică pentru izolatele sensibile a fost confirmată în indicațiile clinice aprobate.
Deși linezolidul prezintă o anumită activitate in vitro împotriva Legionella, Chlamydia pneumoniae și Mycoplasma pneumoniae, nu există date suficiente pentru a confirma eficacitatea clinică.
Mecanismul de acțiune al linezolidului diferă de alte clase de antibiotice. Studiile in vitro cu izolate clinice (incluzând stafilococi rezistenți la meticilină, enterococi rezistenți la vancomicină și streptococi rezistenți la penicilină și eritromicină) arată că linezolidul este în general eficient împotriva microorganismelor rezistente la una sau mai multe clase de antimicrobiene.
Rezistența la linizolid este asociată cu mutații punctuale ale genei care codifică ARNr 23S.
Ca și în cazul altor antibiotice, atunci când este utilizat la pacienții cu infecții dificil de tratat și/sau pentru perioade lungi de timp, s-a observat o scădere bruscă a susceptibilității cu linezolid. Rezistența la linezolid a fost raportată la enterococi, Staphylococcus aureus și stafilococi negativi coagulazici. În general, rezistența a fost asociată cu cicluri prelungite de tratament și prezența materialelor protetice (de înlocuire) sau a abceselor nedrenate. Dacă în spital apar organisme rezistente la antibiotice, măsurile de combatere a infecțiilor trebuie înăsprite.
Informații din studiile clinice Studii populaționale clinice:
Într-un studiu deschis, eficacitatea linezolidului (10 mg/kg la fiecare 8 ore) a fost comparată cu vancomicina (10-15 mg/kg la fiecare 6-24 ore) în tratamentul infecțiilor datorate suspensiei sau confirmării gramului rezistent agenți patogeni pozitivi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecții cutanate complicate și structuri cutanate, bacteremie asociată cateterului, bacteriemie din surse necunoscute și alte infecții) la copii de la naștere până la vârsta de 11 ani. Valorile curei clinice în populația evaluabilă clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolidă și 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IC 95%:, 94,9; 14,6).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Linezolid conține în principal (S) -linezolid, care este biologic activ și este metabolizat în metaboliți inactivi.
Linezolidul se absoarbe rapid și extensiv după administrarea orală. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a linezolidului (studiu de crossover oral și intravenos) este completă (aproximativ 100%). Absorbția nu este afectată semnificativ de aportul de alimente, iar absorbția suspensiei orale este similară cu cea obținută cu comprimatele filmate.
Cmax și Cmin plasmatice la starea de echilibru (valori medii și [SD]) după administrarea intravenoasă de 600 mg de două ori pe zi au fost 15,1 [2,5] mg/l și, respectiv, 3,68 [2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, Cmax și Cmin au fost stabilite ca fiind 21,2 [5,8] mg/L și respectiv 6,15 [2,94] mg/L, după administrarea orală de 600 mg linezolid de două ori pe zi până la starea de echilibru. Starea de echilibru este atinsă în a doua zi de administrare.
Volumul de distribuție la starea de echilibru la adulții sănătoși este în medie de aproximativ 40-50 litri și se apropie de valoarea apei totale din corp. Legarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 31% și nu depinde de concentrație.
Concentrațiile de linizolid au fost determinate în diferite fluide corporale la un număr limitat de voluntari în studii cu doze repetate. Raportul dintre concentrația linezolidului în salivă și transpirație față de concentrația plasmatică a fost de 1,2: 1,0 și respectiv 0,55: 1,0. Raportul de concentrație măsurat la starea de echilibru Cmax, fluidul de căptușeală epitelială și celulele alveolare pulmonare a fost 4,5: 1,0 și, respectiv, 0,15: 1,0. Într-un studiu efectuat pe un număr mic de subiecți cu conexiune ventriculo-peritoneală (șunt) și în esență fără semne de meningită, raportul dintre lichidul cefalorahidian și concentrația plasmatică la Cmax a fost de 0,7: 1,0 după administrarea multiplă de linezolid.
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în special la formarea a doi derivați inactivi ai acidului carboxilic cu ciclu deschis; metabolitul acidului aminoetoxiacetic (PNU-142300) și metabolitul hidroxietilglicinei (PNU-142586). Metabolitul hidroxietilglicinei (PNU-142586) predomină printre metaboliți la om și se crede că este format dintr-un proces non-enzimatic. Metabolitul acidului aminoetoxiacetic (PNU-142300) este prezent în cantități minore. Au fost, de asemenea, identificate cantități nesemnificative de alți metaboliți inactivi.
La pacienții cu funcție renală intactă sau cu insuficiență renală ușoară până la moderată, linezolidul este excretat în principal în urină sub formă de PNU-142586 (40%), compus părinte (30%) și PNU-142300 (10%). Practic nu a fost detectată nicio cantitate de compus părinte în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6% și 3% din fiecare doză au apărut în materiile fecale ca PNU-142586 și respectiv PNU-142300. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al linezolidului este în medie de aproximativ 5-7 ore.
Clearance-ul extracelular reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului. Odată cu creșterea dozelor de linezolid, s-a observat un grad mic de neliniaritate în clearance-ul acestuia. Acest lucru pare a se datora clearance-ului renal și extracelular mai scăzut la concentrații mai mari de linezolid. Cu toate acestea, diferențele de clearance sunt mici și nu vor afecta timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare.
Grupuri speciale de pacienți