Text aprobat pentru decizia privind modificarea autorizației de introducere pe piață a medicamentului, nr. Înregistrare: 2011/00036, 2011/07242
Anexa nr. 1 la notificare, nr. Înregistrare: 2009/04543
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un ml de concentrat conține 20 mg clorhidrat de irinotecan trihidrat, echivalent cu 17,33 mg de irinotecan.
Fiecare flacon de Irinotecan Accord concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 40 mg clorhidrat de irinotecan trihidrat și fiecare flacon de Irinotecan Accord concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 100 mg clorhidrat de irinotecan trihidrat și fiecare flacon de Irinotecan 15 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 15 Accord. de clorhidrat de irinotecan trihidrat și fiecare flacon de 25 ml Irinotecan Accord concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 500 mg clorhidrat de irinotecan trihidrat.
Excipienți:
Sorbitol E 420
Sodiu
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție galben deschis, limpede.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Irinotecan Accord este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer colorectal avansat:
• în asociere cu 5-fluorouracil și acid folinic la pacienții fără chimioterapie prealabilă pentru boală avansată,
• singur la pacienții al căror regim de tratament standard cu 5-fluorouracil nu a reușit.
Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer colorectal metastatic care exprimă receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) după eșecul terapiei citotoxice care conține irinotecan.
Irinotecanul în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic și bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienții cu carcinom metastatic al colonului sau rectului.
4.2 Doze și mod de administrare
Doar pentru adulti. După diluare, Irinotecan Accord trebuie perfuzat într-o venă periferică sau centrală.
Dozajul recomandat:
Monoterapie (pentru pacient după tratamentul anterior):
Doza recomandată de Irinotecan Accord trihidrat este de 350 mg/m2 administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 30 până la 90 de minute la fiecare trei săptămâni (vezi „Metoda de administrare” de mai jos și pct. 4.4 și 6.6).
Terapie combinată (pentru un pacient fără tratament anterior):
Siguranța și eficacitatea irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) și acid folinic (FA) au fost evaluate în următorul regim (vezi pct. 5.1): Irinotecan plus 5FU/FA la fiecare 2 săptămâni.
Doza recomandată de Irinotecan Accord este de 180 mg/m2 administrată la fiecare 2 săptămâni prin perfuzie intravenoasă timp de 30 până la 90 de minute, urmată de perfuzii de acid folinic și 5-fluorouracil.
Pentru informații despre dozarea și administrarea concomitentă de cetuximab, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cetuximab.
De obicei, se utilizează aceeași doză de irinotecan ca în ultimul ciclu al regimului anterior care conține irinotecan. Irinotecanul nu trebuie administrat mai devreme de 1 oră după terminarea perfuziei cu cetuximab.
Pentru informații despre dozarea și administrarea concomitentă de bevacizumab, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.
Irinotecanul trebuie administrat după o recuperare corespunzătoare de la toate evenimentele adverse la NCI-CTC (Institutul Național al Cancerului Criterii Comune de Toxicitate) de gradul 0 și 1 și când diareea legată de tratament s-a rezolvat complet.
La începutul terapiei ulterioare cu perfuzie, doza de Irinotecan Accord și, dacă este necesar, 5FU trebuie reduse în funcție de cele mai grave cazuri de evenimente adverse observate înainte de perfuzie. Tratamentul trebuie întârziat timp de 1 până la 2 săptămâni pentru a permite recuperarea după evenimentele adverse legate de tratament.
În cazul acestor evenimente adverse, o reducere a dozei de 15 până la 20% se aplică Irinotecan Accord și, dacă este necesar, la 5 FU.
• toxicitate hematologică [neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie de grad 3-4 și febră de gradul 2-4), trombocitopenie și leucopenie (gradul 4)],
• toxicitate non-hematologică (grad 3-4).
Recomandările pentru ajustarea dozei de cetuximab în asociere cu Irinotecan trebuie să respecte instrucțiunile din RCP.
Pentru informații despre ajustarea dozei de bevacizumab atunci când este administrat concomitent cu irinotecan, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru irinotecan.
Durata tratamentului:
Tratamentul cu Irinotecan trebuie continuat până la observarea progresiei obiective a bolii sau a toxicității inacceptabile.
Pacienți cu insuficiență hepatică:
Monoterapie: Doza inițială de Irinotecan Accord la pacienții cu grad de performanță ≤ 2 trebuie determinată pe baza nivelurilor de bilirubină din sânge [de până la 3 ori limita superioară a intervalului normal (LSN)]. La acești pacienți cu hiperbilirubinemie și timp de protrombină de 50%, clearance-ul irinotecanului este redus (vezi pct. 5.2) și, prin urmare, riscul de hematotoxicitate este crescut. Prin urmare, hemogramele trebuie monitorizate săptămânal la această populație de pacienți.
• La pacienții cu concentrații de bilirubină de până la 1,5 ori LSN, doza recomandată de Irinotecan Accord este de 350 mg/m2.
• Doza recomandată de Irinotecan Accord este de 200 mg/m2 la pacienții cu niveluri de bilirubină între 1,5 și 3 ori mai mari decât LSN.
• Pacienții cu niveluri de bilirubină mai mari de 3 ori LSN nu trebuie tratați cu irinotecan (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Nu există date disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică tratați cu irinotecan în asociere.
Pacienți cu insuficiență renală:
Irinotecanul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală, deoarece nu au fost efectuate studii la pacienții din această populație (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pacienți vârstnici:
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, datorită incidenței crescute a funcțiilor biologice reduse la această populație, doza trebuie determinată cu atenție. Această populație necesită o monitorizare mai intensă (vezi pct. 4.4).
Copii:
Irinotecan nu trebuie utilizat la copii.
Mod de administrare
Concentratul pentru perfuzie Irinotecan este citotoxic; Pentru informații despre diluare și precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări, vezi secțiunea 6.6.
Irinotecan concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă în bolus sau perfuzie intravenoasă mai puțin de 30 de minute sau mai mult de 90 de minute.
Durata tratamentului
Tratamentul cu Irinotecan trebuie continuat până la observarea progresiei obiective a bolii sau a toxicității inacceptabile.
4.3 Contraindicații
• Boală inflamatorie cronică a intestinului și/sau obstrucție intestinală (vezi pct. 4.4).
• Antecedente de reacții severe de hipersensibilitate la clorhidratul de irinotecan trihidrat sau la oricare dintre excipienți.
• Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• Niveluri de bilirubină> de 3 ori mai mare decât LSN (vezi pct. 4.4).
• Insuficiență gravă a măduvei osoase.
• Stare de performanță> 2 conform clasificării OMS.
• Utilizarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct. 4.5).
Pentru contraindicații suplimentare pentru cetuximab și bevacizumab, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Utilizarea concentratului de irinotecan pentru soluție perfuzabilă trebuie să fie limitată la departamentele specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice și trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antitumorale.
Datorită naturii și apariției reacțiilor adverse, irinotecan concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie prescris numai în următoarele cazuri, după cântărirea beneficiilor scontate în raport cu posibilele riscuri terapeutice:
• la pacienții cu factori de risc, în special cei cu un statut de performanță = 2 conform clasificării OMS.
• în acele cazuri rare în care nu se așteaptă ca pacienții să urmeze instrucțiunile cu privire la modul de gestionare a efectelor secundare (necesitatea tratamentului imediat și pe termen lung al diareei combinat cu un aport ridicat de lichide pentru diaree întârziată). La acești pacienți se recomandă supravegherea strictă a spitalizării.
Când irinotecanul concentrat pentru soluție perfuzabilă este utilizat ca monoterapie, acesta este de obicei prescris într-un regim de dozare de 3 săptămâni. O schemă de dozare săptămânală poate fi luată în considerare la pacienții care necesită o monitorizare intensificată sau prezintă risc de neutropenie severă (vezi pct. 5.1).
Diaree întârziată
Pacienții trebuie informați cu privire la riscul apariției diareei întârziate la mai mult de 24 de ore după administrarea irinotecanului și în orice moment înainte de următorul ciclu. În monoterapie, timpul mediu până la primele scaune libere a fost în ziua 5 după perfuzia cu Irinotecan Accord. Pacienții trebuie să-și informeze imediat medicul cu privire la apariția diareei și să inițieze imediat tratamentul adecvat.
Pacienții cu risc crescut de diaree sunt cei care au primit radioterapie abdominală/pelviană în trecut, pacienții cu hiperleucocitoză pre-tratament, pacienții cu grad de performanță> 2 și femeile. Dacă diareea nu este tratată corespunzător, aceasta poate pune viața în pericol, mai ales dacă pacientul are și neutropenie.
De îndată ce apare primul scaun subțire, pacientul ar trebui să înceapă să bea o cantitate mare de băuturi pe bază de electroliți și trebuie inițiat imediat tratamentul adecvat pentru diaree. Acest tratament pentru diaree este prescris în secția unde a fost administrat trihidrat de clorhidrat de irinotecan. După externarea din spital, pacientul trebuie să obțină medicamentul prescris cât mai curând posibil, astfel încât să poată începe tratamentul pentru diaree imediat ce apare. În plus, pacienții trebuie să-și informeze medicul sau departamentul unde este administrat trihidratul de clorhidrat de irinotecan când/dacă a apărut diaree.
Tratamentul recomandat în prezent pentru diaree constă în doze mari de loperamidă (luând 4 mg mai întâi și apoi 2 mg la fiecare 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul scaun liber și nu trebuie schimbat. Datorită riscului de ileus paralitic, loperamida nu trebuie administrată în niciun caz la aceste doze mai mult de următoarele 48 de ore. Nici nu trebuie administrat mai puțin de 12 ore.
Dacă diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile 38 ° C și număr de neutrofile ≤ 1.000 celule/mm³), administrarea intravenoasă de antibiotice cu spectru larg trebuie tratată imediat în spital.
La pacienții care prezintă evenimente hematologice severe, se recomandă reducerea dozei pentru administrări ulterioare (vezi pct. 4.2).
Pacienții cu diaree severă prezintă un risc crescut de infecții și toxicitate hematologică. La pacienții cu diaree severă, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă.
Insuficiență hepatică
Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului și înainte de începerea fiecărui ciclu.
La pacienții cu niveluri de bilirubină cuprinse între 1,2 și 3 ori UNL, hemogramele totale trebuie efectuate săptămânal pentru eliminarea redusă a irinotecanului (vezi pct. 5.2) și, prin urmare, pentru un risc crescut de hematotoxicitate la această populație. Pacienții cu niveluri de bilirubină mai mari de 3 ori LSN nu trebuie tratați cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
Greață și vărsături
Se recomandă ca antiemeticele să fie administrate profilactic înainte de orice tratament cu irinotecan. Au fost raportate frecvent greață și vărsături. Pacienții cu vărsături asociate cu diaree întârziată trebuie spitalizați și tratați cât mai curând posibil.
Sindrom colinergic acut
Dacă apare sindrom colinergic acut (definit ca diaree timpurie și alte simptome cum ar fi transpirație, crampe abdominale, lacrimare, mioză și salivație), trebuie administrat sulfat de atropină (250 micrograme subcutanat), cu excepția cazului în care este contraindicat clinic (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudență la pacienții cu astm. Se recomandă utilizarea profilactică a sulfatului de atropină în timpul administrării următoarelor doze de irinotecan la pacienții care au prezentat sindrom colinergic acut și sever.
Tulburări respiratorii
Mai rar, boala pulmonară interstițială apare în timpul tratamentului cu irinotecan, manifestată prin infiltrate pulmonare. Boala pulmonară interstițială poate fi fatală. Factorii de risc care pot fi asociați cu dezvoltarea bolii pulmonare interstițiale includ utilizarea medicamentelor pneumotoxice, radioterapia și factorii de stimulare a coloniilor.
Pacienții cu factori de risc trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome respiratorii înainte și în timpul tratamentului cu irinotecan.
Pacienți vârstnici
Datorită incidenței crescute a funcției biologice reduse la pacienții vârstnici, în special a funcției hepatice, doza de irinotecan concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie determinată cu atenție (vezi pct. 4.2).
Pacienți cu obstrucție intestinală
Pacienții nu trebuie tratați cu concentrat de irinotecan pentru soluție perfuzabilă până când obstrucția intestinului nu a dispărut (vezi pct. 4.3).
Pacienți cu insuficiență renală
Nu au fost efectuate studii clinice la această populație (vezi pct. 4.2 și 5.2).
alte
Deoarece concentratul de irinotecan pentru soluție perfuzabilă conține sorbitol, nu este potrivit pentru pacienții cu intoleranță congenitală la fructoză. Au fost observate cazuri rare de insuficiență renală, hipotensiune arterială sau insuficiență circulatorie la pacienții care au prezentat deshidratare asociată cu diaree și/sau vărsături sau sepsis.
Contracepția trebuie utilizată în timpul tratamentului și timp de cel puțin trei luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor puternic (de exemplu, ketoconazol) sau un inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) CYP3A4 poate afecta metabolismul irinotecanului și trebuie evitat (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu pot fi excluse interacțiunile dintre irinotecan și agenții de blocare neuromusculare. Deoarece irinotecanul are activitate anticolinesterazică, medicamentele cu activitate anticolinesterazică pot prelungi blocarea neuromusculară indusă de suxametoniu și pot antagoniza blocarea neuromusculară indusă de medicamente nedepolarizantă.
Mai multe studii au arătat că administrarea concomitentă de anticonvulsivante care induc CYP3A (de exemplu carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la o expunere redusă la irinotecan, glucuronid SN-38 și SN-38 și efecte farmacodinamice reduse. Efectele acestor anticonvulsivante s-au manifestat printr-o scădere a ASC a glucuronidei SN-38 și SN-38 cu 50% sau mai mult. În plus față de inducerea enzimelor citocromului P450 3A, creșterea glucuronoconjugării și creșterea excreției biliare pot juca, de asemenea, un rol în reducerea expunerii la irinotecan și metaboliții săi.
Studiul a arătat că administrarea concomitentă de ketoconazol a avut ca rezultat o scădere cu 87% a ASC APC și o creștere cu 109% a ASC SN-38 comparativ cu irinotecanul în monoterapie.
Se recomandă prudență la pacienții care iau medicamente concomitente care inhibă (de exemplu, ketoconazol) sau induc (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) metabolizarea medicamentelor de către citocromul P450 3A4. Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate afecta metabolismul irinotecanului și trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Într-un mic studiu farmacocinetic (n = 5), în care irinotecan 350 mg/m2 a fost administrat concomitent cu 900 mg sunătoare (Hypericum perforatum), o scădere cu 42% a concentrațiilor plasmatice ale metabolitului activ al irinotecanului, SN- 38, a fost observată. Sunătoarea reduce nivelul plasmatic al SN-38. Prin urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de 5-fluorouracil/acid folinic într-un regim combinat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranță al irinotecanului este afectat de cetuximab sau invers.
Într-un studiu, concentrațiile de irinotecan au fost similare la pacienții cărora li s-a administrat irinotecan/5FU/FA singur și în asociere cu bevacizumab. Concentrațiile metabolitului activ al irinotecanului, SN-38, au fost analizate la un subgrup de pacienți (aproximativ 30 din fiecare grup de tratament). Concentrațiile SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la pacienții cărora li s-a administrat irinotecan/5FU/FA în asociere cu bevacizumab comparativ cu irinotecan/5FU/FA singur. Datorită variabilității interindividuale ridicate și a eșantionării limitate, nu este sigur dacă s-a observat o creștere a nivelurilor SN-38 datorită bevacizumab. A fost observată o mică creștere a incidenței diareei și a evenimentelor adverse leucopenice. Au fost raportate mai multe cazuri de reducere a dozei de irinotecan la pacienții cărora li s-a administrat irinotecan/5FU/FA în asociere cu bevacizumab.
La pacienții care prezintă diaree severă, leucopenie sau neutropenie în timpul asocierii irinotecanului cu bevacizumab, doza de irinotecan trebuie ajustată conform descrierii de la punctul 4.2.
4.6 Sarcina și alăptarea
Sarcina:
Nu există date privind utilizarea irinotecanului la femeile gravide. Efectele embriotoxice, fetotoxice și teratogene ale irinotecanului au fost demonstrate la iepuri și șobolani. Prin urmare, irinotecan concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție:
Femeile aflate la vârsta fertilă care primesc irinotecan concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie instruite să evite sarcina și să informeze imediat medicul curant dacă rămân însărcinate (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații tratați trebuie să utilizeze contracepția în timpul tratamentului și timp de cel puțin trei luni după oprirea tratamentului.
Alăptarea:
14C-irinotecan a fost detectat în lapte la șobolanii care alăptează. Nu se știe dacă irinotecanul este excretat în laptele matern uman. Datorită riscului potențialelor reacții adverse, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pacienții trebuie informați cu privire la posibilitatea de amețeli sau tulburări de vedere, care pot apărea în 24 de ore de la administrarea irinotecanului și trebuie instruiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome.
4.8 Reacții adverse
Reacțiile adverse enumerate în această secțiune se referă la irinotecan. Nu există dovezi că profilul de siguranță al irinotecanului este afectat de cetuximab sau invers. În plus, reacții adverse preconizate pentru cetuximab (erupție acneiformă 88%) au fost raportate în asociere cu cetuximab. Prin urmare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cetuximab pentru mai multe informații.
Pentru informații despre reacțiile adverse în timpul administrării concomitente cu bevacizumab, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru acest medicament.
Următoarele reacții adverse, care pot fi sau nu legate de clorhidratul de irinotecan trihidrat, au fost raportate la 765 de pacienți doar la doza recomandată de 350 mg/m2 și la 145 de pacienți tratați cu clorhidrat de irinotecan trihidrat la doza recomandată de 180 mg/m2 administrat la fiecare 2 săptămâni în combinație cu 5FU./FA .