Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. nr.: 2018/02328-Z1B 2014/03198-ZIB
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Telviran 200 mg
Telviran 400 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat de 200 mg conține aciclovir 200 mg.
Fiecare comprimat de 400 mg conține aciclovir 400 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat de 200 mg conține lactoză 213,6 mg.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Telviran 200 mg: Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu margini teșite.
Telviran 400 mg: comprimate alungite, de culoare albă până la aproape albă, marcate pe o față. Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Telviran este indicat în următoarele cazuri:
· Tratamentul infecțiilor mucoasei și ale pielii cauzate de virusul Herpes simplex (HSV), inclusiv infecțiile genetice primare și recurente cu herpes (cu excepția infecției neonatale cu HSV și infecții severe cu HSV la copiii imunocompromiși),
· Suprimarea (prevenirea recurenței) a infecțiilor recurente cu Herpes simplex la pacienții cu un sistem imunitar normal,
· Tratamentul profilactic al infecțiilor cu HSV la pacienții cu un sistem imunitar slăbit,
· Tratamentul infecțiilor cauzate de virusurile Herpes zoster și Varicella-Zoster (VZV). Studiile au arătat că tratamentul precoce al zonei zoster cu aciclovir are un efect benefic asupra durerii și poate reduce incidența nevralgiei postherpetice (durere zoster).
4.2 Doze și mod de administrare
Atât în boala primară, cât și în cea reziduală, tratamentul trebuie inițiat la primele semne și simptome ale infecției (de exemplu, durere, furnicături sau usturime, roșeață).
Adulți
În tratamentul infecției cu HSV:
Doza zilnică recomandată este de 1 g (5 x 200 mg). Această doză zilnică trebuie administrată în doze unice la fiecare 4 ore în timpul zilei timp de cel puțin cinci zile. În cazul unei infecții primare severe, durata tratamentului poate fi prelungită la 10 zile.
Pacienții cu un sistem imunitar compromis sau pacienții cu malabsorbție pot primi doze zilnice mai mari, de până la 2 g (5 x 400 mg) sau poate fi luată în considerare administrarea intravenoasă.
În tratamentul infecției HSV recurente la pacienții cu un sistem imunitar normal:
Doza zilnică recomandată este de 800 mg (în patru doze divizate, la fiecare 6 ore). Mulți pacienți pot fi trecuți la administrarea mai adecvată de 400 mg Telviran de două ori pe zi, la intervale de aproximativ douăsprezece ore. Dozele de 3 x 200 mg sau 2 x 200 mg pot fi suficiente. La unii pacienți, infecția poate reapărea la o doză zilnică totală de 800 mg aciclovir. Tratamentul pe termen lung trebuie întrerupt la fiecare 6 până la 12 luni pentru a reevalua necesitatea unui tratament ulterior.
În tratamentul profilactic al infecției cu HSV la pacienții cu un sistem imunitar slăbit:
Doza zilnică recomandată este de 800 mg (200 mg la fiecare 6 ore). Cazurile severe sau de malabsorbție pot necesita doze de până la 1.600 mg pe zi (400 mg la fiecare 6 ore) sau poate fi luată în considerare administrarea intravenoasă. Decizia de a iniția un tratament profilactic și de a determina durata acestuia trebuie luată după o evaluare amănunțită a riscurilor.
În tratamentul infecțiilor cu varicelă și herpes zoster:
Doza zilnică recomandată este de 4 g (5 x 800 mg, doze administrate la fiecare 4 ore). Tratamentul trebuie să dureze cel puțin 7 zile. Administrarea intravenoasă trebuie avută în vedere la pacienții cu sistem imunitar grav afectat (de exemplu, după transplantul de măduvă osoasă) sau la pacienții cu absorbție intestinală afectată. Tratamentul cu aciclovir este cel mai eficient atunci când începe în 24 de ore de la prima manifestare cutanată a bolii.
Populația pediatrică
Tratamentul infecției cu HSV și profilaxiei la pacienții cu un sistem imunitar slăbit:
Copiii sub 2 ani pot primi jumătate din doza zilnică pentru adulți, i. 500 mg (5 x 100 mg) pe zi. Comprimatele Telviran nu sunt adecvate pentru utilizare la copii cu vârsta sub doi ani, pentru care se recomandă un alt medicament care conține aciclovir.
Copiii de la 2 ani pot primi o doză zilnică de 1 g pentru adulți (5 x 200 mg).
Tratamentul infecțiilor cu varicelă la copiii cu un sistem imunitar slăbit:
Copii cu vârsta de 6 ani și peste: 4 x 800 mg pe zi.
Copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani: 4 x 400 mg pe zi.
Sub 2 ani: 4 x 200 mg pe zi.
Pentru un calcul mai precis al dozei, se recomandă o doză zilnică de 20 mg/kg greutate corporală (să nu depășească 800 mg) de patru ori pe zi.
Tratamentul trebuie să dureze 5 zile.
Nu sunt disponibile date privind suprimarea infecțiilor cu virusul Herpes simplex sau tratamentul infecțiilor cu Varicella și Herpes zoster la copiii cu sistem imunitar normal.
Pe baza cantității mici de date, dozarea la adulți este recomandată pentru tratamentul copiilor cu defecte imune severe mai mari de doi ani.
Persoanele în vârstă
La vârstnici, trebuie avută în vedere posibilitatea insuficienței renale și doza ajustată în consecință (vezi secțiunea „Insuficiență renală” de mai jos). La pacienții vârstnici cărora li se administrează doze orale mari de aciclovir, trebuie asigurată o hidratare adecvată.
Insuficiență renală
Se recomandă prudență la administrarea aciclovirului la pacienții cu insuficiență renală. Trebuie asigurată o hidratare suficientă. Pentru tratamentul infecțiilor cu Herpes simplex la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min), se recomandă ajustarea dozei de aciclovir la 200 mg de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Pentru tratamentul infecțiilor cu herpes zoster, se recomandă ajustarea dozei de aciclovir la 800 mg de două ori pe zi la intervale de aproximativ 12 ore la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) și la 800 mg aciclovir trei ori pe zi la aproximativ 8 ore.intervale la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei 10-25 ml/min).
Doze în funcție de severitatea insuficienței renale (vezi mai sus):
O singura doza
Infecție cu HSV Infecție cu VZV
Intervalele de timp
Infecție cu HSV Infecție cu VZV
normal 800 mg
SS max) după dozele de 200 mg aciclovir administrate la fiecare patru ore a fost de 3,1 μmol (0,7 μg/ml), iar nivelurile plasmatice minime corespunzătoare (C SS min) au fost de 1,8 μmol (0,4 μg/ml). Concentrațiile plasmatice corespunzătoare la starea de echilibru după dozele de 400 mg și 800 mg de aciclovir administrate la fiecare patru ore au fost respectiv 5,3 μmol (1,2 μg/ml). 8 μmol (1,8 μg/ml). Nivelurile plasmatice minime corespunzătoare au fost de 2,7 μmol (0,6 μg/ml) resp. 4 μmol (0,9 μg/ml).
La adulți, concentrațiile plasmatice maxime la starea de echilibru (C SS max) după perfuzie orară au fost de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg și respectiv 10 mg/kg, 22,7 μmol (5,1 μg/ml), 43,6 μmol (9,8 μg/ml), 92 μmol (20,7 μg/ml). Nivelurile minime corespunzătoare (C SS min) după șapte ore au fost de 2,2 μmol (0,5 μg/ml), 3,1 μmol (0,7 μg/ml), 10,2 μmol (2,3 μg/ml). La copiii cu vârsta mai mare de un an, nivelurile maxime medii similare (C SS max) și nivelurile minime (C SS min) au fost observate atunci când doza de 250 mg/m2 a fost înlocuită cu doza de 5 mg/kg și cea de 500 mg/m2 doza a fost înlocuită cu doza de 10 mg/m 2 mg/kg.
La nou-născuții (cu vârsta cuprinsă între 0 și 3 luni) tratați cu 10 mg/kg la o perfuzie de o oră la fiecare 8 ore, s-a observat un C SS max de 61,2 μmol (13,8 μg/ml) și un C SS min de 10,1 μmol ( 2, 3 μg/ml). La un grup separat de nou-născuți tratați cu 15 mg/kg la fiecare 8 ore, creșterile au fost aproximativ proporționale cu doza, cu un Cmax de 83,5 μmol (18,8 μg/ml) și un Cmin de 14,1 μmol (3,2 μg/ml).
Nivelurile de aciclovir din lichidul cefalorahidian corespund aproximativ 50% din nivelurile plasmatice corespunzătoare. Aciclovirul este slab legat de proteinele plasmatice (9-33%) și, prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase la locul de legare. Volumul de distribuție al aciclovirului variază. Medicamentul se găsește pe scară largă în lichidul amniotic și lichidul ventricular. Acesta traversează membrana placentară și atinge niveluri semnificative în rinichi, creier, măduva spinării, mușchi, splină, uter, mucus vaginal, plămâni, ficat și mușchiul inimii.
10-15% din doza administrată se găsește în urină ca 9-carboximetoximetilguanină, singurul metabolit major. Când aciclovirul se administrează la o oră după 1 gram de probenecid, timpul de înjumătățire plasmatică terminală este crescut cu 18%, iar aria sub curba concentrației plasmatice cu 40%.
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al compusului părinte este de 2,5-3,3 ore și este foarte dependent de funcția renală. Medicamentul este excretat în mare parte nemodificat prin rinichi prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. La nou-născuții (cu vârsta cuprinsă între 0 și 3 luni) tratați cu 10 mg/kg administrat sub formă de perfuzie de o oră la fiecare 8 ore, timpul de înjumătățire plasmatică terminal la acești pacienți a fost de 3,8 ore.
Pentru alte căi de eliminare, 60% din nivelurile plasmatice ale medicamentelor sunt excretate la 6 ore după hemodializă. De asemenea, este excretat în laptele matern.
Grupuri speciale de pacienți
La pacienții cu insuficiență renală cronică, timpul mediu de înjumătățire plasmatică terminal a fost de 19,5 ore. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al aciclovirului în timpul hemodializei a fost de 5,7 ore. Concentrațiile plasmatice ale aciclovirului au scăzut cu aproximativ 60% în timpul dializei.
La pacienții vârstnici, clearance-ul total scade odată cu creșterea vârstei, deoarece clearance-ul creatininei scade, deși există doar o mică modificare a timpului de înjumătățire plasmatică terminal.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studii de toxicitate acută
Studiile de toxicitate cu doză unică au arătat că aciclovirul are toxicitate acută scăzută, indiferent de calea de administrare. La șoareci și șobolani, sunt raportate niveluri de LD50 după administrarea orală a medicamentului mai mare de 10 g/kg, respectiv. 20 g/kg. Nivelurile LD50 monitorizate după administrarea intravenoasă a medicamentului au fost de 405 mg/kg la șoareci și> 600 mg/kg la șobolani. Când a fost administrat intraperitoneal, nivelurile de LD ale aciclovirului au fost de 999-1.454 mg/kg la șoareci și 1.210-1.305 mg/kg la șobolani.
Au fost efectuate studii de toxicitate după doze repetate la șobolani la doze cuprinse între 5 și 80 mg/kg/zi timp de trei săptămâni. Dozele intravenoase mai mari de 20 mg/kg au dus la nefropatie obstructivă și insuficiență renală. Această afecțiune este atribuită formării cristalelor insolubile și precipitațiilor în nefronul inferior. Cu toate acestea, câinii au tolerat doze intravenoase de 25 mg/kg de două ori pe zi și au prezentat toxicitate ușoară, reversibilă, constând în creșterea aportului de apă și a excreției urinare, împreună cu scăderea greutății. Un mecanism similar de depunere a cristalelor este responsabil pentru aceste descoperiri. Doze mai mari (de exemplu, 50 și 100 mg/kg de două ori pe zi) au fost letale cu același mecanism patologic care afectează măduva osoasă, epiteliul gastro-intestinal și țesuturile limfatice.
Studii de toxicitate cronică
Un studiu de 52 de săptămâni a fost efectuat la câini de vânătoare cu doze de aciclovir de 15, 45 și 150 mg/kg/zi administrate în trei doze orale unice, la distanță egală. Cu toate acestea, studiul a fost întrerupt după o săptămână și a continuat la doze mai mici din cauza intolerabilității raportate la medicamente. Deși nu s-au observat efecte toxice în restul de 50 de săptămâni de studiu, animalele de 60 mg/kg au prezentat pierderea unghiilor și ulcerații labe. Deși regenerarea unghiilor și vindecarea ulcerului au avut loc mai târziu, acest lucru a fost considerat un efect toxic cu doze mari. Nimic similar nu a fost observat la animalele tratate cu doze mai mici de aciclovir. Nu s-au observat alte leziuni tisulare și/sau leziuni.
Doar la doze de aciclovir care au depășit în mod semnificativ valorile terapeutice recomandate, au fost raportate la șobolani și câini efecte adverse în mare parte reversibile asupra spermatogenezei asociate cu toxicitatea generală. Studiile de două generații la șoareci nu au arătat niciun efect al aciclovirului asupra fertilității.
Posibilele efecte toxice ale aciclovirului asupra reproducerii șoarecilor au fost evaluate în două generații consecutive. Bărbaților li s-au administrat doze orale unice de 50, 150 și 450 mg/kg timp de 64 de zile înainte de împerechere, în timp ce femeilor li s-au administrat aceleași doze cu 15 zile înainte de împerechere și au continuat în timpul gestației și alăptării. Ratele de concepție, eficiența implantării, numărul și condițiile implantelor, precum și greutatea și dezvoltarea fetală au fost monitorizate și înregistrate. S-a studiat și comportamentul puilor în perioada de lactație și de înțărcare. S-au observat performanțe de împerechere și reproducere, precum și descendenții rezultați. Nu a fost raportat niciun caz de avarie.
Șobolanilor și iepurilor li s-au administrat 6 mg/kg, 12,5 mg/kg și 25 mg/kg de aciclovir de două ori pe zi prin injecție subcutanată din ziua 6 până în ziua 15 (șobolani) și până în ziua 18 (iepuri) de gestație. Concentrații semnificative de medicament au fost găsite în țesuturile fetale, indicând capacitatea medicamentului de a traversa bariera placentară. O evaluare cuprinzătoare a țesuturilor materne și fetale nu a evidențiat nici o toxicitate sau teratogenitate fetală la nici una dintre specii. Cu toate acestea, calea de administrare în acest studiu nu este calea terapeutică obișnuită de administrare.
Nu s-a observat nicio conversie a genelor drojdiei cu doze convenționale de aciclovir. S-a raportat perturbarea cromozomului după administrarea de doze extrem de mari de medicament in vitro, dar nu și în teste de mutagenicitate in vivo folosind doze ca în practica clinică.
Doze orale de 50, 150 și 450 mg/kg/zi de aciclovir au fost administrate șobolanilor și șoarecilor de ambele sexe până la obținerea unei rate de supraviețuire de 20% în fiecare grup de studiu. În consecință, tratamentul a durat 110 până la 126 de săptămâni. Niciuna dintre specii nu a dezvoltat o tumoare ca urmare a administrării pe termen lung a medicamentului.