REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate
Xigduo 5 mg/1.000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține dapagliflozin propandiol monohidrat echivalent cu 5 mg dapagliflozin și 850 mg clorhidrat de metformină.
Xigduo 5 mg/1.000 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține dapagliflozin propandiol monohidrat echivalent cu 5 mg dapagliflozin și 1.000 mg clorhidrat de metformină.
Excipient cu efect cunoscut:
Xigduo conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, i. cantități esențial neglijabile de sodiu.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Xigduo 5 mg/850 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale de culoare maro, biconvexe, de 9,5 x 20 mm, gravate cu „5/850” pe o parte și „1067” pe cealaltă.
Xigduo 5 mg/1.000 mg comprimate filmate
Comprimate ovale galbene, biconvexe, de 10,5 x 21,5 mm, ovale, gravate cu „5/1000” pe o parte și „1069” pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Xigduo este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca adjuvant la dietă și exerciții fizice:
- la pacienții care nu au controlat în mod adecvat doza maximă tolerată de metformină singură,
- în asociere cu alte medicamente pentru tratarea diabetului la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu metformină și aceste medicamente,
- la pacienții tratați deja cu o combinație de comprimate individuale de dapagliflozin și metformină.
Pentru rezultatele studiilor combinate, efectele de control glicemic, evenimentele cardiovasculare și populațiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.
4.2 Doze și mod de administrare
Adulți cu funcție renală normală (rata de filtrare glomerulară [GFR] ≥ 90 ml/min)
Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin (vezi pct. 2).
La pacienții insuficient controlați cu metformină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
Pacienții care sunt slab controlați numai cu metformină sau în combinație cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să primească o doză zilnică totală de Xigduo corespunzătoare a 10 mg dapagliflozin plus doza zilnică totală de metformină sau cea mai apropiată doză terapeutic adecvată pe care pacientul o ia deja. . Atunci când Xigduo este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog de insulină, cum ar fi o sulfoniluree, poate fi luată în considerare o doză mai mică de insulină sau o sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).
La pacienții care trec de la o combinație de comprimate individuale de dapagliflozin și metformin
Pacienții care trec de la o combinație de comprimate individuale de dapagliflozin (doza zilnică totală de 10 mg) și metformină la Xigduo trebuie să primească aceeași doză zilnică de dapagliflozin și metformină pe care pacientul o ia deja sau cea mai apropiată doză adecvată terapeutic de metformină.
Grupuri speciale de pacienți
Insuficiență renală
RFG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin o dată pe an după aceea. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de ex. la fiecare 3-6 luni.
Se recomandă împărțirea dozei maxime zilnice de metformină în 2-3 doze zilnice. Înainte de inițierea terapiei cu metformină la pacienții cu GFR 5 mmol/l) și creșterea decalajului anionic și a raportului lactat/piruvat.
și Tabelul prezintă reacțiile adverse de la date de până la 24 de săptămâni (pe termen scurt), indiferent de controlul glicemic de salvare, cu excepția celor marcate cu §, pentru care reacțiile adverse și categoriile de frecvență se bazează pe informațiile disponibile în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformina disponibilă în UE.
b Consultați secțiunile aferente de mai jos pentru mai multe informații.
c Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate includ de ex. termeni predefiniți preferați: infecție fungică vulvovaginală, infecție vaginală, balanită, infecție fungică genitală, candidoză vulvovaginală, vulvovaginită, balanită candidală, candidoză genitală, infecție genitală, infecție genitală la bărbați, infecție bacteriană, infecție vulvară și vulvară.
d Infecția tractului urinar include următorii termeni preferați în ordinea frecvenței raportate: infecție a tractului urinar, cistită, infecție a tractului urinar cauzată de bacteriile Escherichia, infecții ale tractului urogenital, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecție renală și prostatită.
e Epuizarea volumului include de ex. termeni predefiniți preferați: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune.
f Poliuria include termeni preferați: polakiurie, poliurie, producție crescută de urină.
g Modificarea medie față de valoarea inițială în hematocrit a fost de 2,30% cu dapagliflozină 10 mg față de -0,33% cu placebo. Valorile hematocritului> 55% au fost raportate la 1,3% dintre subiecții tratați cu 10 mg dapagliflozin, comparativ cu 0,4% la subiecții tratați cu placebo.
h Tratamentul de lungă durată cu metformină a fost asociat cu scăderea absorbției vitaminei B12, care poate duce foarte rar la un deficit clinic semnificativ de vitamina B12 (de exemplu, anemie megaloblastică).
i Simptomele gastrointestinale, cum ar fi greața, vărsăturile, diareea, durerile abdominale și pierderea poftei de mâncare sunt cele mai frecvente la începutul tratamentului și, în majoritatea cazurilor, se rezolvă spontan.
j Modificarea procentuală medie față de valoarea inițială pentru dapagliflozin 10 mg față de placebo a fost, respectiv: colesterol total 2,5% față de 0,0%; Colesterol HDL 6,0% vs. 2,7%; Colesterol LDL 2,9% față de -1,0%; trigliceride -2,7% vs. -0,7%.
k vezi pct. 4.4
l Raportat într-un studiu al efectelor cardiovasculare ale tratamentului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Frecvența este dată anual.
m O reacție adversă a fost identificată în timpul experienței după punerea pe piață cu dapagliflozin. Erupția include următorii termeni preferați în ordinea frecvenței în studiile clinice: erupție cutanată, erupție generalizată, erupție pruriginoasă, erupție maculară, erupție maculopapulară, erupție pustulară, erupție veziculară și erupție eritematoasă. În studiile clinice active și controlate cu placebo (dapagliflozin, N = 5.936, control global, N = 3.403), frecvența erupției cutanate a fost similară pentru dapagliflozin (1,4%) și, respectiv, pentru controlul general (1,4%).
* Raportat la ≥ 2% dintre subiecți și ≥ 1% mai frecvent și cel puțin la ceilalți 3 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo.
** Raportat de investigator ca posibil legat, posibil legat sau legat de tratamentul de studiu și raportat la ≥ 0,2% dintre subiecți și ≥ 0,1% mai frecvenți și cel puțin la mai mult de 3 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo.
Descrierea reacțiilor adverse selectate Dapagliflozin plus metformin Hipoglicemie
În studiile cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă a metforminei, au fost raportate episoade minore de hipoglicemie cu o frecvență similară în grupul de dapagliflozin 10 mg plus metformină (6,9%) decât în grupul placebo plus metformină (5,5%). Nu au fost raportate episoade semnificative de hipoglicemie. Rezultate similare au fost observate pentru asocierea dapagliflozinului cu metformina la pacienții fără tratament.
Într-un studiu suplimentar de 24 de săptămâni cu metformină și sulfoniluree, s-au raportat episoade minore de hipoglicemie la 12,8% dintre subiecții cărora li s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformină și o sulfoniluree și la 3,7% dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo plus metformină și o sulfoniluree. Nu au fost raportate episoade semnificative de hipoglicemie.
Vulvovaginită, balanită și infecții genitale conexe
Într-o analiză combinată a 13 studii de siguranță, vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate au fost raportate la 5,5% dintre subiecții cărora li s-a administrat 10 mg dapagliflozin și la 0,6% dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea infecțiilor au avut o severitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul inițial standard și rareori au dus la întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente de infecții au fost mai predispuși să aibă infecții recurente.
În studiul dapagliflozin al efectelor cardiovasculare, numărul pacienților cu infecții genitale severe a fost scăzut și echilibrat: 2 pacienți din grupul cu dapagliflozin și 2 din grupul placebo.
Fascita necrotizantă a perineului (gangrena Fournier)
Au fost raportate cazuri de gangrenă Fournier în experiența de după punerea pe piață la pacienții care au luat inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu cu dapagliflozin al efectelor cardiovasculare la 17.160 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu o durată medie a expunerii de 48 de luni, au fost raportate un total de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul cu dapagliflozin și 5 în grupul placebo.
Frecvența hipoglicemiei a depins de tipul tratamentului inițial utilizat în fiecare studiu.
În studiile cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă cu metformină sau ca terapie adjuvantă cu sitagliptin (cu sau fără metformină), frecvența episoadelor minore de hipoglicemie în toate grupurile de tratament, inclusiv în grupul placebo, a fost similară (1.400 de ori mai selectivă pentru SGTL2 decât pentru SGTL1, în intestin responsabil pentru absorbția glucozei.
Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, care scade glucoza plasmatică bazală și postprandială. Nu stimulează secreția de insulină și, prin urmare, nu provoacă hipoglicemie.
Metformina poate acționa prin trei mecanisme:
- prin reducerea producției hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei și glicogenolizei,
- prin îmbunătățirea captării mușchilor periferici și a utilizării glucozei prin creșterea ușoară a sensibilității la insulină,
- prin încetinirea absorbției glucozei în intestin.
Metformina stimulează sinteza intracelulară a glicogenului acționând asupra glicogenului sintază. Metformina crește capacitatea de transport a unor tipuri specifice de transportoare de glucoză pe membrană (GLUT-1 și GLUT-4).
Niveluri crescute de glucoză în urină au fost observate la subiecții sănătoși și la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea de dapagliflozin. La o doză de 10 mg dapagliflozin zilnic timp de 12 săptămâni la subiecții cu diabet zaharat de tip 2, aproximativ 70 g de glucoză au fost excretați zilnic în urină (corespunzând la 280 kcal/zi). S-a observat o excreție susținută de glucoză la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de până la 2 ani.
Cu dapagliflozina, excreția urinară de glucoză a dus, de asemenea, la diureză osmotică și la creșterea volumului de urină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Creșterea volumului de urină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu dapagliflozin 10 mg a fost menținută după 12 săptămâni și a fost de aproximativ 375 ml/zi. Creșterea volumului de urină a fost asociată cu o creștere mică și tranzitorie a excreției urinare de sodiu, care nu a fost legată de modificările concentrațiilor serice de sodiu.
Excreția urinară a acidului uric a crescut, de asemenea, temporar (3 până la 7 zile) și a fost însoțită de o scădere persistentă a acidului uric seric. După 24 de săptămâni, scăderea acidului uric seric a variat de la -48,3 la -18,3 micromoli/l (-0,87 până la -0,33 mg/dl).
Farmacodinamica dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi și a dapagliflozin 10 mg o dată pe zi au fost comparate la subiecții sănătoși. Inhibarea constantă a reabsorbției glucozei și cantitatea de glucoză excretată în urină pe o perioadă de 24 de ore au fost aceleași pentru ambele regimuri de dozare.
La om, indiferent de efectul său asupra glicemiei, metformina are efecte benefice asupra metabolismului lipidelor. Următoarele efecte au fost demonstrate la doze terapeutice în cadrul studiilor clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade nivelul colesterolului total, al colesterolului LDL și al trigliceridelor.
În studiile clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu menținerea unei greutăți stabile, fie cu o ușoară scădere a greutății acesteia.
Eficacitate și siguranță clinică
Îmbunătățirea controlului glicemic, precum și reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare sunt o parte integrantă a tratamentului diabetului de tip 2.
Într-un studiu de efecte cardiovasculare (DECLARAȚI), dapagliflozin ca terapie adjuvantă la terapia standard a redus evenimentele cardiovasculare și renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.
Terapie combinată suplimentară
Într-un studiu non-inferior controlat activ de 52 de săptămâni (cu o perioadă de prelungire de 52 și 104 săptămâni), dapagliflozin 10 mg a fost evaluat ca supliment la metformină comparativ cu o sulfoniluree (glipizidă) ca supliment la metformin la subiecți cu control glicemic slab (HbA1c> 6,5% până la ≤ 10%). Rezultatele comparativ cu glipizida au arătat o scădere medie similară a HbA1c de la momentul inițial până la săptămâna 52, demonstrând non-inferioritate (Tabelul 3). În săptămâna 104, modificarea medie a HbA1c a fost ajustată de la valoarea inițială de -0,32% pentru dapagliflozină și -0,14% pentru glipizidă. În săptămâna 208, modificarea medie față de valoarea inițială în HbA1c a fost ajustată la -0,10% pentru dapagliflozin și 0,20% pentru glipizidă. V 52., 104.
iar în săptămâna 208, cel puțin un eveniment de hipoglicemie a apărut la o proporție semnificativ mai mică de subiecți din grupul cu dapagliflozin (3,5%, 4,3% și respectiv 5,0%), comparativ cu grupul cu glipizide (40,8%, 47% și respectiv 50,0% ). Proporția indivizilor care
în studiu au rămas la săptămânile 104 și 208, au fost 56,2% și 39,7% în grupul cu dapagliflozin și 50,0% și 34,6% în grupul cu glipizide.
Tabelul 3. Rezultatele săptămânii 52 (LOCFα) într-un studiu controlat în mod activ care a comparat dapagliflozin cu glipizidă în terapia adjuvantă cu metformină
Dapagliflozin + metformin
Glipizidă + metformin
Linia de bază (medie)
Schimbarea de la linia de bază c
Diferența față de glipizid + metformin c (IÎ 95%)