Articolul expertului medical
Testarea genetică poate fi utilizată dacă există riscul ca această sau o astfel de tulburare genetică să apară în familie. O astfel de testare este acceptabilă numai dacă structura patrimoniului genetic al tulburării este bine studiată, este posibil un tratament eficient și sunt utilizate metode de analiză fiabile, fiabile, foarte sensibile, specifice și inofensive. Prevalența într-o anumită generație trebuie să fie suficient de mare pentru a justifica efortul de testare.
Testele genetice pot fi aranjate pentru a identifica purtătorii heterozigoți ai genei bolii recesive, dar nu este exprimată (de exemplu, boala Tay-Sachs a evreilor askenazi, anemia falciformă, talasemia în mai multe grupuri etnice). Dacă și un cuplu heterozigot este heterozigot, soții sunt expuși riscului pentru copilul bolnav.
Aceste teste pot fi necesare înainte ca simptomele să se manifeste dacă antecedentele familiale s-au majorat ca fiind o tulburare moștenită care se manifestă la o vârstă mai înaintată (de exemplu, boala Huntington, cancer de sân). Testarea determină gradul de risc al dezvoltării unei încălcări, ceea ce înseamnă că o persoană poate lua ulterior măsuri preventive. Dacă testul arată că persoana este purtătoarea încălcării, poate decide și despre nașterea descendenților.
Testarea prenatală poate include, de asemenea, amniocenteza, colectarea vilelor corionice, analiza cordonului ombilical, analiza sângelui matern, analiza serului matern sau încarnarea fetală. Motivele obișnuite pentru examinarea prenatală sunt vârsta mamei (mai mult de 35 de ani); un istoric familial al tulburării care poate fi diagnosticat folosind metode prenatale; anomalii ale rezultatelor analizei serului matern, precum și anumite simptome manifestate în timpul sarcinii.
Examenul neonatal permite utilizarea profilaxiei (dietă specială sau tratament de substituție) a oligofreniei fenilpiruvatului, a diabetului galactozic și a hipotiroidismului.
Crearea unui pedigree familial. Crearea unui genealogic familial (arborele genealogic) este utilizat pe scară largă în consultarea genetică. În acest caz, simbolurile condiționate sunt utilizate pentru a identifica membrii familiei și pentru a furniza informațiile necesare despre starea lor de sănătate. Unele tulburări familiale cu fenotipuri identice au mai multe modele de moștenire.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]
Tulburări ale ADN-ului mitocondrial
Mitocondriile conțin un cromozom unic rotunjit care poartă informații despre 13 proteine, diferite ARN-uri și mai multe enzime reglatoare. Cu toate acestea, informațiile despre peste 90% din proteinele mitocondriale sunt conținute în genele nucleare. Fiecare celulă are câteva sute de mitocondrii în citoplasma sa.
Tulburările mitocondriale pot fi cauzate de anomalii ale ADN-ului mitocondrial sau nuclear (de exemplu, distrugere, duplicare, mutații). Țesuturile cu energie ridicată (de exemplu, mușchii, inima, creierul) se află într-o zonă cu risc extrem de afectare a funcției din cauza anomaliilor mitocondriale. Diferite tipuri de tulburări ale funcției țesuturilor se corelează cu anumite anomalii ale ADN-ului mitocondrial.
Anomaliile mitocondriale apar în multe afecțiuni, cum ar fi unele tipuri de boală Parkinson (care pot provoca mutații extinse de deleție mitocondrială în ganglionii bazali) și multe alte tipuri de afecțiuni musculare.
Anomaliile în mitocondriile ADN sunt determinate de moștenirea din partea maternă. Toate mitocondriile sunt moștenite din citoplasma oului, astfel încât toți descendenții unei mame bolnave sunt expuși riscului de a moșteni tulburarea, dar nu există riscul ca moștenirea să dea naștere unui tată bolnav. Diferite manifestări clinice sunt regula, care poate fi explicată parțial prin variabilitatea combinațiilor de mutații moștenite și genomului mitocondrial normal (heteroplasme) de celule și țesuturi.
Oftalmoplegia externă cronică progresivă
Paralizia progresivă a mușchilor ectopici, de obicei precedată de omisiune bilaterală, simetrică, progresivă care începe cu luni sau ani înainte de paralizie
Varianta multifazică a oftalmoplegiei cronice externe progresive, care provoacă, de asemenea, blocarea inimii, degenerarea retiniană pigmentară și degenerarea sistemului nervos central
Neuropatie optică ereditară Leber
Pierderea vederii bilaterale instabile, dar adesea distructive, care apare cel mai frecvent în timpul adolescenței datorită unei mutații punctuale în mitocondriile ADN
Convulsii mioclonice, fibre roșii aspre, demență, ataxie și miopatie
Encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică și accident vascular cerebral
Anemie sideroblastică, insuficiență pancreatică și boală hepatică progresivă, care începe în primele luni de viață și se termină adesea cu moartea copilului
Erori ale unei gene
Tulburările genetice care sunt cauzate de întreruperea unei singure gene („tulburări mendeliene”) sunt cele mai ușor de analizat și sunt în prezent cele mai studiate. Știința a descris multe încălcări specifice de acest fel. Defectele unei singure gene pot fi autosomale sau asociate cu un cromozom X, dominant sau recesiv.
[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]
Proprietate dominantă autosomală
Este necesară o singură alelă genică autozomală pentru a exprima o trăsătură autosomală dominantă; adică sunt afectați heterozigotul și homozigotul genei anormale.
În general, se aplică următoarea regulă:
- O persoană bolnavă are un părinte bolnav.
- Un părinte bolnav heterozigot și un părinte sănătos au, în medie, același număr de copii bolnavi și sănătoși; acest lucru înseamnă că riscul de a dezvolta boala este de 50% pentru fiecare copil.
- Copiii sănătoși ai unui părinte bolnav nu vor trece linia descendenților lor.
- Bărbații și femeile au același risc de a dezvolta boala.
[17], [18], [19], [20], [21]
Trăsătură autosomală recesivă
Două copii ale alelei anormale sunt necesare pentru a exprima o trăsătură autozomală recesivă. Un anumit procent din generațiile de heterozigoți (purtători) sunt mari datorită acțiunii inițiatorului (adică grupul a fost inițiat de mai multe persoane, dintre care unul a fost purtător) sau deoarece grinzile au un avantaj selectiv (de exemplu, heterozigoza pentru seceră boala celulară protejează împotriva malariei).
În general, se aplică următoarele reguli de moștenire:
- Dacă un copil bolnav se naște dintr-un părinte sănătos, ambii părinți sunt heterozigoți și, în medie, unul din patru copii vor fi bolnavi, unul în heterozigoți și unul din patru este sănătos.
- Toți copiii unui părinte bolnav și a unei persoane genotip normal sunt heterozigoți fenotipic normali.
- În medie, jumătate dintre copiii bolnavi și un vehicul heterozigot sunt infectați, în 1/3 sunt heterozigoți.
- Toți copiii a doi părinți bolnavi se îmbolnăvesc.
- Bărbații și femeile sunt la fel de sensibili la infecții.
- Purtătorii heterozigoți sunt fenotipici normali, dar sunt ghiduri de linie. Dacă trăsătura este cauzată de un defect al unei proteine specifice (de exemplu, enzime), persoana heterozigotă are de obicei o cantitate limitată din proteina respectivă. Dacă tulburarea este cunoscută, oamenii heterozigoți, fenotipic normali, pot fi identificați folosind tehnici genetice moleculare.
Rudele sunt cele mai susceptibile de a moșteni aceeași alelă mutantă, astfel căsătoriile dintre rudele apropiate (cu un deget) cresc probabilitatea copiilor bolnavi. La perechile părinte-copil sau sora-frate, riscul unui copil bolnav crește din cauza prezenței a 50% din aceleași gene.
[22], [23], [24], [25],
Relația dominantă cu cromozomul X
Trăsăturile dominante asociate cromozomului X sunt conținute în cromozomul X. Majoritatea sunt foarte rare. De obicei, bărbații sunt mai infectați, dar femeile care poartă o singură alelă anormală sunt infectate, dar mai puțin grav.
În general, se aplică următoarele reguli de moștenire:
- Bolnavul merge la toate fiicele sale, dar nu la fiii săi; Cu toate acestea, dacă un bărbat bolnav se căsătorește cu o femeie bolnavă, el poate avea un fiu bolnav.
- Pacienții femeilor heterozigoți își transmit jumătate din copii fără sex.
- Femeile homozigote bolnave le transmit tuturor copiilor.
- La de două ori mai multe femei bolnave decât bărbații, acestea au o linie, cu excepția cazului în care provoacă moartea la bărbați.
Moștenirea unei relații dominante cu cromozomul X poate fi dificil de distins de moștenirea dominantă autozomală, cu excepția cazului în care sunt utilizate teste moleculare. Acest lucru necesită un pedigree mare, cu condiția unei atenții sporite pentru copiii părinților bolnavi, deoarece transferul de caractere de la persoană la persoană elimină aderența pe cromozomul X (bărbații transferă fiilor lor doar cromozomul Y). Unele tulburări ale cauzei dominante de mortalitate legate de X la bărbați.
Genă recesivă asociată cu cromozomul X.
Trăsăturile recesive asociate cromozomului X sunt conținute în cromozomul X.
În general, se aplică următoarele reguli de moștenire:
- Aproape toți pacienții sunt bărbați.
- Femeile heterozigote sunt de obicei fenotipice normale, dar ca purtători pot transmite anomalia copiilor lor (dar trăsătura poate reprezenta o nouă mutație în corpul masculin).
- Un bolnav nu dezvăluie niciodată această calitate fiilor săi.
- Toate fiicele bolnavului sunt purtătoare de cratimă.
- Linia trece transportul feminin la jumătate din fiii săi.
- Cratima nu este transmisă fiicelor purtătorului părinte (cu excepția cazului în care împărtășesc o linie - cum ar fi daltonismul - de la tatăl lor), dar jumătate dintre ele sunt purtătoare.
O femeie bolnavă trebuie, de obicei, să dețină o genă anormală pe ambii cromozomi cu raze X (homozigoți) pentru particularitatea expresiei realizate, i. E. Are mame și tați bolnavi cu mutații în heterozigoți sau homozigoti.
Uneori, ea primește o anumită expresie genetică la femeile cu mutații heterozigote asociate cu cromozomul X, dar aceste femei sunt foarte rar afectate la fel de sever ca și la bărbați, are o singură pereche de gene (poluzigotnyh). Femeile heterozigote se pot dezvolta dacă există o rearanjare cromozomială structurală (de exemplu, translocația autozomului X, absența sau distrugerea cromozomului X) sau inactivarea X înclinată. Al doilea are loc într-un stadiu incipient de dezvoltare; implică de obicei inactivarea accidentală, dar echilibrată a cromozomului X moștenit de la tată sau mamă. Cu toate acestea, uneori cea mai mare proporție de inactivare apare în cromozomul X moștenit de un părinte; acest fenomen și a fost numit inactivare X deformată.
Codominanță
În cazul moștenirii codominante, fenotipul heterozigot diferă de fenotipul ambilor homozigoti. Fiecare alelă dintr-un locus genetic are de obicei un efect semnificativ. De exemplu, codominanța detectată în antigenele grupelor sanguine (de exemplu, AB, MN), antigenele leucocitelor (de exemplu, DR4, DR3), proteinele serice care au mobilitate electroforetică diferită (de exemplu, albumina, globulina tactilă) și procesele enzimatice (de exemplu, paraoxonaza ).
[26], [27], [28], [29]
Moștenirea multifactorială
Multe funcții (de exemplu, creștere) sunt distribuite de-a lungul unei flexii parabolice (distribuție normală); această diviziune este în concordanță cu definiția poligenică a liniei. Fiecare funcție adaugă ceva sau ia ceva de la diavol, indiferent de alte gene. Într-o astfel de distribuție, un număr foarte mic de oameni descoperă extreme și majoritatea sunt în mijloc, deoarece oamenii nu împărtășesc mulți factori care acționează într-o singură direcție. Diversi factori de mediu care accelerează sau încetinesc rezultatul final contribuie la distribuția normală.
Multe tulburări congenitale și boli ale familiei relativ frecvente sunt rezultatul unui patrimoniu multifactorial. La o persoană bolnavă, tulburarea este o combinație de factori genetici și de mediu. Riscul acestor funcții este semnificativ mai mare la rude (50% dintre pacienți au gene umane) decât rudele mai îndepărtate, care sunt susceptibile de a moșteni doar câteva gene anormale.
Tulburările frecvente cauzate de diverși factori includ hipertensiunea arterială, arterioscleroza, diabetul, cancerul, bolile măduvei spinării și artrita. Multe gene specifice sunt predispuse la diagnostic. Factorii predispozanți determinați genetic, inclusiv istoricul familial, parametrii biochimici și moleculari, pot ajuta la identificarea persoanelor cu risc de boală pe măsuri preventive.
Moștenire neconvențională
Imprimarea genomului. Amprentarea genomică este expresia diferențiată a materialului genetic, în funcție de dacă este moștenit de la mamă sau tată. Diferența de expresie apare din activarea genelor diferite. Amprentarea genomică depinde de țesut și de stadiul de dezvoltare. Bivalve sau moștenirea de la expresia alelei la ambii părinți pot apărea în unele țesuturi, expresia alelei moștenită de la un părinte aparând în alte țesuturi. În funcție de faptul dacă expresia genetică este moștenită de la mamă sau tată, poate apărea un nou sindrom dacă gena a fost deplasată genetic. O atenție deosebită trebuie acordată amprentării genomice în cazul în care încălcarea sau boala este transmisă prin generație.
Dis unul dintre părinți. Dis un părinte apare atunci când o pereche de doi cromozomi este moștenită de la un singur părinte. Este extrem de rar și se crede că este trisomic din cauza relaxării. Aceasta înseamnă că zigotul inițial avea trei cromozomi, dar unul dintre ei a fost pierdut, ceea ce a dus la luarea în considerare a lui Dis într-o treime din cazuri. Acest lucru se poate manifesta prin efecte de aglomerare, deoarece nu există informații despre celălalt părinte. Chiar dacă există copii ale aceluiași cromozom (izodisomie) care conțin alele anormale ale bolii autozomale recesive, persoanele bolnave sunt expuse riscului pentru alții, în ciuda faptului că purtătorul este doar unul dintre părinți.
Tulburări recurente permanente (trinkleotidice). Un triplet de nucleotide apare frecvent și uneori are multe repetări. Se întâmplă ca numărul tripletelor dintr-o genă să crească de la generație la generație (o genă normală are o repetare relativ mică a tripletelor). Când o genă este transmisă de la o generație la alta sau poate apărea ca rezultat al diviziunii celulare în corp, repetările tripletelor pot prolifera și crește, împiedicând gena să funcționeze normal. Această creștere poate fi detectată în timpul studiilor moleculare, acest tip de modificare genetică nu este frecventă, dar apare în anumite tulburări (de exemplu, miotonia distrofică, întârzierea mentală X fragilă), în special în cele asociate sistemului nervos central (de exemplu, boala Huntington).
Anticipare. Anticiparea apare atunci când boala are un debut precoce și este mai pronunțată în fiecare generație care urmează. Anticiparea poate apărea dacă părintele este un mozaic (himeră) și copilul are o mutație completă în toate celulele. De asemenea, este capabil să se manifeste în trei repetări ale expansiunii dacă numărul de repetări și, în consecință, severitatea daunelor fenotipului crește cu fiecare descendență ulterioară.