Tulburările metabolice congenitale (DMP) reprezintă un grup eterogen de aproximativ 800-900 de boli genetice, a căror caracteristică comună este prezența excepțiilor biochimice sau enzimatice, care pot fi detectate doar prin examinare specială. DMP sunt reprezentanți tipici ai grupului de rare. Acestea sunt moștenite mai ales într-un mod autosomal recesiv sau recesiv gonosomal, dar și dominant, în unele cazuri moștenirea este mitocondrială. substanțe (substraturi) la alte substanțe (produse). Problemele de sănătate ale pacienților cu aceste boli apar fie datorită acumulării de substanțe care sunt toxice pentru organism sau perturbă funcțiile sale normale, fie datorită capacității reduse de a sintetiza compușii necesari pentru corp.

metabolică

Originile descoperirii tulburărilor metabolice moștenite sunt asociate cu numele Archibald Garrod, care a fost primul care a subliniat legătura dintre bolile umane și legile eredității lui Mendel și a formulat conceptul de erori înnăscute ale metabolismului. Garrod a studiat alcaptonuria și în 1902 a publicat The Incidencia of alcaptonury: a Study in Chemical Individuality, prima înregistrare a unui caz de moștenire recesivă la oameni. În 1923, a fost publicată o altă carte, Erori înnăscute ale metabolismului, în care și-a publicat studiile despre alcaptonurie, cistinurie, pentozurie și albinism. Traducerea termenului de erori înnăscute ale metabolismului a fost cea care a creat denumirea inexactă de mult folosită a tulburării metabolice congenitale (erori metabolice congenitale).

Cauza DMP este o tulburare determinată genetic a funcției unei enzime sau a unei proteine ​​de transport. Baza moleculară a acestei disfuncții este de obicei homozigoza sau heterozigoza mixtă în bolile cu un mod de transmitere autozomal recesiv, hemizigocia în bolile cu transmitere recesiv gonozomal și prezența mutațiilor în organele supercritice în bolile cu moștenire mitocondrială. Într-o parte a DMP, mutațiile genelor relevante sunt singurul factor suficient pentru dezvoltarea unei boli vizibile clinic. În schimb, pentru alte DMP, manifestarea clinică (alta decât o mutație genică) necesită ca pacientul să fie expus la o substanță pe care nu o poate prelucra.

În prezent, nu mai este posibil să presupunem că apariția bolilor metabolice moștenite în populație este rară și că medicul generalist nu le va întâlni în timpul practicii sale. Diagnosticul bolilor metabolice necesită o strânsă cooperare între medicii generaliști și laboratoarele specializate.

În ceea ce privește metaboliții care provoacă manifestări clinice ale bolii, tulburările metabolice ereditare pot fi împărțite în boli cu molecule mici și boli cu molecule mari (complexe). În cele ce urmează, va fi utilizată clasificarea definită de calea metabolică sau tipul de metabolit.

  • Tulburări ale metabolismului simplu al glucidelor
  • Tulburări ale metabolismului aminoacizilor - fenilcetonurie etc.
  • Tulburări ale metabolismului acizilor grași
  • Tulburări ale metabolismului intermediar
  • Aciduri organice clasice - de ex. Alcaptonuria
  • Boli mitocondriale, de ex. Sindromul Kearns-Sayr
  • Tulburări ale metabolismului purinei și pirimidinei - sindrom Lesch-Nyhan
  • Tulburări ale metabolismului porfirinei
  • Tulburări ale metabolismului glucidic complex polizaharidic (glicoproteine, proteoglicani, mucopolizaharide, oligozaharide)
  • Tulburări ale metabolismului lipidic complex (sfingolipide, mucolipide)
  • Tulburări ale metabolismului lipoproteinelor
  • Tulburări ale metabolismului steroizilor
  • Tulburări ale metabolismului peroxizomului

Semnele clinice ale bolilor metabolice sunt diverse și pot apărea la copii la o vârstă mai târzie. Severitatea lor depinde de tipul tulburării moleculare, de gradul de deficit enzimatic și de funcția enzimei sau a altor proteine ​​implicate în procesul metabolic. Deficiențele grave ale enzimelor cheie se manifestă la nou-născuți și la începutul copilului, iar evoluția acestor boli este adesea fatală.

Unele boli se pot manifesta prin simptome specifice (tipice bolii), alteori tulburarea metabolică se manifestă nespecific (simptome pe care le întâlnim și în alte boli).

Simptomele specifice includ, de exemplu, ectopia lentilei și evenimentele tromboembolice în homocistinurie.

Simptomele nespecifice includ tulburări de dezvoltare psihomotorie, hipotensiune arterială, anorexie și lipsa prolapsului. Treptat, există o dezvoltare a funcției tisulare afectate (cardiomiopatie hipertrofică, tulburări demielinizante ale SNC, hepatomegalie, hepatopatie, cataractă, insuficiență renală etc.).

Combinația de simptome nespecifice produce uneori un tablou clinic tipic. De exemplu, la un nou-născut cu hipotensiune severă (scăderea tensiunii musculare), fruntea arcuită, rădăcina largă a nasului, mărirea ficatului și splinei, afectarea ficatului și rinichii polichistici, pot fi deduse boli peroxizomale.

În special, următoarele simptome ar trebui să dea naștere la suspiciunea prezenței unei tulburări metabolice:

  • retard psihomotor inexplicabil, tulburări de tensiune musculară, convulsii
  • miros neobișnuit de transpirație și urină
  • episoade repetate de vărsături neclare, acidoză, modificări de comportament, tulburări de conștiință
  • hepatomegalie
  • pietre la rinichi
  • un istoric de consanguinită, avorturi spontane recurente, decese inexplicabile cauzate de „sepsis”, apariția SIDS sau un atac de sindrom Reye în familie, ar trebui să conducă întotdeauna la suspiciunea unei boli metabolice moștenite

În funcție de rata de apariție a simptomelor clinice, distingem bolile metabolice cu evoluție acută, intermitentă și cronică.

Bolile metabolice cu un curs intermitent se manifestă în atacuri cauzate de o schimbare a nutriției sau de necesități crescute de energie ale organismului în condiții acute care provoacă catabolism. Printre atacuri se numără pacienții fără dificultăți clinice, iar diagnosticul este, de asemenea, legat de perioada de decompensare a bolii (de exemplu, leucinoza tranzitorie, atacuri repetate ale sindromului Reye în unele tulburări de beta-oxidare a acizilor grași, forme tardive de ornitină transcarbamilază deficit - deficit de tract urinar, fructoză-1,6-bisfosfatază din tulburări de gluconeogeneză).

Cea mai frecventă manifestare a unei boli metabolice cronice progresive este o încetinire treptată, încetarea sau chiar regresia dezvoltării psihomotorii inițial normale, care apare după o perioadă de perioade asimptomatice de diferite lungimi. Astfel, încep să se manifeste boli lizozomale din grupul mucopolizaharidozelor și glicoproteinozelor, în care se dezvoltă dismorfia facială cu trăsături faciale aspre și manifestări de depunere a organelor (hepatosplenomegalie, cataractă, disostoză multiplexă, defecte ale valvei, dezvoltarea cardiomiopatiei hipertrofice). Pe lângă deteriorarea dezvoltării psihomotorii, bolile metabolice neurodegenerative au o simptomatologie neurologică progresivă în tabloul clinic (boala Krabbe, leucodistrofia metacromatică, adrenoleucodistrofia legată de X, gangliozidoza, ceroidlipofuscinoza neuronală, sindromul Lesh-Nyhan). Tulburările metabolismului energetic mitocondrial se manifestă în principal prin afectarea funcției țesuturilor cu consum intensiv de energie (SNC, inimă, mușchi, ficat) și simptome generale (eșecul de a prospera, insuficiența creșterii).

Diagnostic: În cazul unei tulburări metabolice moștenite cauzată de deficiența unei enzime sau a unei proteine ​​de transport, metaboliți specifici se acumulează la locul blocului metabolic. O suspiciune a unui anumit DMP poate fi apoi exprimată fie prin determinarea concentrației crescute de metaboliți care se acumulează deasupra blocului metabolic, fie prin determinarea concentrației scăzute (posibil absență) a metaboliților sub acest bloc. Suspiciunea unui diagnostic de DMP trebuie apoi verificată, ceea ce se poate face la nivel de enzimă sau genă.

Tratament: Tratamentul modern al pacienților cu DMP se bazează pe cunoașterea patogeniei bolilor și depinde de tipul bolii și de severitatea clinică a acesteia. În prezent, tratamentul este cunoscut la aproximativ o treime din pacienții cu DMP. În faza acută a bolii, hemodializa sau hemodiafiltrarea este utilizată pentru a elimina metaboliții toxici din organism. Pentru a menține compensarea metabolică pe termen lung în tulburările metabolismului aminoacizilor, se utilizează o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​suplimentată cu aminoacizi esențiali (esențiali) printr-un preparat dietetic special. Pentru tulburările de beta-oxidare a acizilor grași, se recomandă o dietă frecventă cu un conținut limitat de grăsimi. În tratamentul unor DMP, se utilizează administrarea de doze mari de vitamine selectate. La unii pacienți cu boală lizozomală, injectarea enzimei recombinante este eficientă, la alți pacienți cu acest tip de boală se utilizează transplantul de celule stem hematopoietice sau transplantul de organe (ficat, rinichi, inimă).

Prevenirea primară a DMP nu este posibilă datorită originii lor genetice. Cu toate acestea, prevenirea secundară are o mare importanță, care constă în diagnosticarea precoce a unui DMP specific. Programele de screening neonatal sunt un exemplu clasic de prevenire a bolilor secundare de succes cu tratament timpuriu (dacă este tratabil). Cu excepția bolilor cu moștenire mitocondrială, marea majoritate a DMP sunt diagnosticați în familiile cu risc prin examinare prenatală.