ocronoză

Alcaptonuria este o tulburare moștenită a metabolismului aminoacizilor aromatici fenilalanină și tirozină, în care, din cauza lipsei de activitate a enzimei omogenizate acid homogentizic, acest acid nu se descompune, ci se acumulează în organism și se excretă în urină. . Polimerul său (pigment ochronotic) impregnează țesuturile braditrofice.

Introducerea simptomelor clinice

Alcaptonuria se caracterizează prin:

  • acumularea de acid omogenizat în organism,
  • prezența acidului omogenizat în urină,
  • simptome vizibile, inofensive funcționale pe ochi și urechi,
  • modificări invalidante ale aparatului locomotor,
  • afectarea altor organe (stenoze KVS mitrale și aortice, rinichi, prostată).

Etiologie și patogenie

Epidemiologie și aspecte genetice

Observarea alcaptonuriei descrisă de Garrod a fost studiată mai detaliat de Hogben și colab. (5), care a confirmat în 1932 că sunt moștenite într-un mod autosomal recesiv. Au descoperit că aproximativ jumătate dintre persoanele afectate provin din căsătorii familiale.

Siťaj, Červeňanský, Urbánek, Huttl și alții (6-11) au contribuit semnificativ la cunoașterea manifestărilor clinice ale alcaptonuriei și ochronozei. În 1947, Siťaj (6) a diagnosticat și a descris primul caz de alcaptonurie și, până în 1953, el și echipa sa au colectat un grup de 102 membri de pacienți din 15 familii, moment în care au fost descrise aproximativ 100 de cazuri, majoritatea rapoarte de cazuri izolate la nivel mondial. În anii 1956 - 1960, alte familii afectate s-au înregistrat până la un total de 28, iar numărul alcaptonuricilor a crescut la 182, dintre care 43 aveau ocronoză. Slovacia, împreună cu Republica Dominicană, au intrat în literatura mondială drept țara în care s-a găsit cea mai mare incidență a alcaptonuriei (1 la 19.000 de locuitori). În lume, există 1 caz la 250.000 la 1 milion de locuitori. Incidența crescută în Slovacia se explică prin faptul că pacienții provin din zone montane, unde zonele individuale s-au dezvoltat ca izolate genetice cu căsătorii frecvente ale părinților înrudiți. Cu toate acestea, trebuie amintit că metoda activă de căutare a pacienților, care are o tradiție de peste 50 de ani în Slovacia și datează din primul caz descris de Siťaj, a contribuit și ea la dimensiunea fișierelor.

Siťaj, Červeňanský și Urbánek (6 - 10) s-au ocupat de descrierea ocronozei și dezvoltarea acesteia la pacienții cu AKU, precum și tabloul clinic detaliat și manifestările la nivelul articulațiilor. Rezultatele au fost publicate în monografia Alcaptonuria și Ochronosis (1956), care este prima din literatura mondială (7). Lucrările lor de pionierat sunt încă citate. Sršen și colab. (12 - 15) din laboratorul de cercetare a geneticii clinice din Martin au urmărit studiile lor epidemiologice și au continuat studiul genetic al pacienților cu AKU din Slovacia. Institutul de Fiziologie Moleculară și Genetică al Academiei Slovace de Științe din Bratislava și Facultatea de Științe a Universității Charles din Bratislava au participat la caracterizarea moleculară a mutațiilor la populația slovacă (16 - 18). Majoritatea familiilor monitorizate provin din localități din Slovacia, care au fost studiate de Siťaj a spol. (6-10) și mai târziu Rovenský și-a continuat activitatea cu colegii de muncă și din punct de vedere genetic Bošák în cooperare cu locurile de muncă din Bratislava (19 - 21).

Studiile genetice moleculare din AKU au dat rezultatul surprinzător că defectul enzimei HGD nu este cauzat de o singură mutație, așa cum se credea inițial, ci de mai multe mutații găsite atât în ​​regiunile codificatoare, cât și în cele necodificatoare ale genei HGD. Până în 2000, mai mult de 40 de mutații diferite care cauzează AKU au fost identificate într-o cohortă de peste 100 de pacienți din mai multe țări din întreaga lume (16, 26). În prezent, există cel puțin 67 dintre ele. Majoritatea mutațiilor sunt mutații cu sens greșit în care se înlocuiește o nucleotidă dintr-o moleculă de ADN. Cea mai comună mutație în Europa, care reprezintă aproximativ 20% din toate mutațiile, este Met368Val (schimb de metionină cu valină la poziția 368), în Republica Dominicană Cysl20Trp, în Slovacia IVS5 + 1G ^ A (25).

Tablou clinic - dezvoltare în timp

Primele simptome ale alcaptonuriei apar la nou-născuți. Urina lor se întunecă în aer, lăsând pete maronii-negre pe scutece. La contactul cu săpun alcalin, petele sunt evidențiate și nu pot fi spălate. De asemenea, se caracterizează prin ceară întunecată, care apare după naștere. Simptomele urinei întunecate și ceara urechii rămân mai mult decât singurele manifestări clinice ale alcaptonuriei. Până în prezent, are loc un proces mult mai grav în organismul afectat de această tulburare metabolică. Polimerizarea oxidativă a acidului homogentizic produce un pigment ochronotic care se așează în țesuturile braditrofice și le colorează maro maroniu. În principiu, este un proces benign care a fost neobservat de mult timp.

Primele semne de deprotejare a pigmentului ochronotic pot fi detectate prin examinare aleatorie în segmentul anterior al ochiului. Pigmentarea sincronică a structurilor oculare apare la aproximativ 70% dintre pacienți. În plus față de sclera, în conjunctivă și cornee apar și bulgări de pigment ochronotic. Deoarece pigmentarea corneei similare nu apare în alte stări de boală, acest simptom este considerat patogenomic pentru ocronoza alcaptonurică. Skinsness (27) a descris un pacient care a fost enucleat de un singur ochi (celălalt pierdut într-o leziune) pentru o pată pigmentată de pe sclera considerată melanosarcom. Cu toate acestea, după moartea accidentală a pacientului, autopsia a relevat că este vorba despre o ocronoză alcaptonurică cu pigmentări oculare. Pete de pigment pe sclera sunt cele mai vizibile. Ele apar de obicei în deceniul de vârstă a treia la 2/3 din pacienții cu ocronoză alcaptonurică. Într-un stadiu mai avansat, acestea sunt vizibile cu ochiul liber (Figura 1). În detectarea lor ar trebui excluse intoxicația cu fenol cronic, arsenic și plumb, boala Addison și sclera albastră în osteopatiroză. În determinarea diagnosticului, constatarea urinară autoritară este caracteristică alcaptonuriei. Pacienții nu solicită asistență medicală pentru tulburări de vedere cu o imagine de alcaptonurie, sunt fără dificultăți.

Alături de manifestările oculare, apar și modificări ocronotice vizibile pe organul auditiv. Schimbările de culoare pe urechi sunt vizibile după al 10-lea - al 15-lea an de viață. O examinare histologică detaliată a osului temporal a fost efectuată de Brunner (28) și a constatat acumularea de pigment ochronotic în părțile sale osoase și membranare. Schimbările la nivelul urechilor au loc discret, încet, iar pacienții tind să fie avertizați de nuanța gri-albastră a urechilor de către rudele lor. Pe cartilaj puteți vedea umflături nedureroase, dure și aspre, conectate ferm la bază și translucide prin pielea delicată până la albastru închis până la violet. Primele creste accidentate apar pe brațul inferior al antelixului, mai târziu în tot antelixul, în fosa triangularis, în cavum conchae, în cimbe și pe tragus. În stadiul avansat, uneori pot apărea deformări ale urechii (Figura 2). Canalul auditiv extern este neschimbat, ceara urechii este maro închis, timpanul este mai închis, plictisitor, deseori inversat, cu un reflex atipic, cu o nuanță albăstruie și, în majoritatea cazurilor, există incrustații de var pe el. Pacienții pot avea, de asemenea, hipacuzie mixta, pierderea auzului, cu insuficiență perceptivă mai pronunțată. Manifestările alcaptonuriei în organul auditiv sunt caracteristice și deseori duc la diagnosticarea acestei boli.

De asemenea, tipice pentru ocronoza alcaptonurică sunt modificările pielii, în special pigmentarea maronii sau albăstrui a pielii sub axilă, pe față, gât și mâini, rareori pe unghii. Datorită vizibilității lor, ele pot fi importante pentru diagnosticul precoce al ochrozei alcaptonurice.

Pigmentul sincronic se așează și pe organele interne. În zona sistemelor cardiovasculare, este miocardul și vasele de sânge. Nu s-au detectat tulburări miocardice semnificative statistic, a fost observată doar o debut mai timpuriu al modificărilor sclerotice ale aortei. Urolitiaza a fost raportată la mai mult de jumătate dintre pacienți și cazuri de nefropatie au fost raportate rar.

Din punct de vedere clinic, cel mai grav proces are loc pe articulații, așa-numitul artropatie ochronotică. În esență, este un proces degenerativ al genezei cunoscute, cu o tendință marcată de handicap. Accentul manifestărilor clinice ale artropatiei ocronotice a fost de la debutul bolii coloanei vertebrale. Primele dificultăți subiective apar la sfârșitul deceniului de vârstă a treia. În funcție de sex, predominanța considerabilă a bărbaților în raport cu femeile este de 2: 1. Constatarea obiectivă relevă aplatizarea cifozei toracice și a lordozei lombare, o ușoară rigiditate cu tendință de agravare. Într-un stadiu mai avansat, apare denivelarea contururilor coloanei vertebrale, cu proeminență neregulată a proceselor spinoase și anchiloză completă a întregii coloane lombare și toracice. Coloana vertebrală este rigidă, neregulată, iar contururile nu se schimbă în timpul cotului înainte (figurile 3, 4 și 5). Coloana cervicală își păstrează mobilitatea pentru o perioadă relativ lungă de timp, în ciuda modificărilor schiagrafice semnificative. În stadiul avansat, flexia dorsală și mișcările de rotație sunt limitate, cu capul avansat. Ca urmare a modificărilor degenerative pe plăci, spațiile intervertebrale se îngustează, ceea ce duce la o reducere a înălțimii totale a corpului, până la 8 cm în 20 de ani.

Examenul cu raze X relevă calcificarea caracteristică a discurilor intervertebrale de pe coloana vertebrală (Figura 6). Modificările osteolitice și hiperplazice și formarea osului reactiv secundar apar pe corpurile vertebrale. Se formează osteofite, uneori chiar o punte osoasă masivă de tip hiperostoză anchilozantă. Calcificarea unor fascicule de ligamente periferice poate avea caracterul unei punți pseudosindesmotice. Formațiile de cavitate sunt deja formate pe plăci în stadii incipiente, acestea sunt așa-numitele fenomen de vid. Există o fisură îngustată în articulațiile intervertebrale și este prezentă scleroză subcondrală reactivă.

Calcificarea se găsește ocazional în zona ligamentelor dintre procesele spinoase. Fracturile vertebrelor porotice au fost găsite rar, pe de altă parte, îngroșarea structurii osoase, care seamănă cu osteita lui Paget, nu este neobișnuită.

În timp ce coloana vertebrală este afectată la toți pacienții cu artropatie ochronotică, articulațiile periferice sunt afectate frecvent, dar nu în mod obligatoriu. Pe baza analizei a 26 de pacienți cu artropatie ochronotică, se poate afirma că articulațiile mici sunt scutite și articulațiile mari sunt afectate în următoarea ordine: genunchii (64%), umerii (42,3%) și articulațiile șoldului (34,6%) (6 ).

Descoperirea în zona genunchiului este în esență artritică. Se deosebește de osteoartrita autentică printr-un debut mai timpuriu (în medie la 39 de ani), o progresie mai rapidă și deformări mai mari. Hydrops a apărut la 30,4% dintre pacienții noștri. Hüttl și colab. (11) Pe baza unei serii de examinări, au constatat că revărsatul sinovial are un caracter neinflamator, iritant-degenerativ. Efluentul este gălbui și culoarea nu se schimbă nici după ce a stat mult timp în aer, ceea ce indică o concentrație scăzută de acid omogenizat. Din punct de vedere nosografic, este semnificativă găsirea histiocitelor cu incluziuni citoplasmatice maro-violet până la albastru-negru, despre care se poate presupune că reprezintă un pigment ocronotic fagocitat. Găsirea histiocitelor cu incluziuni de pigmenți în citoplasmă a fost descrisă de Huttl și colab. (11) ca primul din literatura mondială. Razele X prezintă modificări similare ale artropatiei ocronotice ca și ale osteoartritei, constatarea fiind adesea asimetrică. O trăsătură caracteristică este formarea de corpuri libere calcificate și osificate de mărimea mazării și a unor forme mai mari și variate. Este o condromatoză ochronotică. Diferența de bază dintre osteoartrita genitală și ocronoza genunchiului este în progresie mai rapidă și constatări mai avansate în raport cu vârsta ocronotică.

În zona articulațiilor umărului, în stadiile incipiente ale ochrozei, apar episoade dureroase de tipul periartropatiei humeroscapulare, care sunt probabil legate de depunerea pigmentului și a depunerilor de var în tendoanele rotatorilor. Mobilitatea este redusă treptat datorită retragerii capsulei articulare, distrugerii cartilajului și a structurilor osoase adiacente.

Razele X ale articulațiilor umărului prezintă semne de entezopatie osificantă în stadiile incipiente. Pe baza analizei a 42 ocronotice, Siťaj (7) afirmă că mai mult de 25% dintre pacienți au depozite de var în zona rotatoarelor brațului. În cursul următor, în jurul vârstei de 50 de ani, se dezvoltă modificări degenerative cu exostoză la marginea inferioară a fosei articulare, ulterior cu limpezire cistoidă, noduli și distrugeri pe capul humeral. Această constatare este fundamental diferită de osteoartrita patogenă și patognomonică pentru artropatia ochronotică a umărului.

Articulațiile șoldului sunt afectate numai în etapele ulterioare ale ocronozei, la aproximativ o treime din pacienți. Cursul este mai rapid decât în ​​coxartroza convențională și are ca rezultat restricționarea aproape completă a mobilității.

Examenul cu raze X relevă o imagine a coxartrozei severe la unii pacienți. Cervenansky a spol. (10) descrie entesopatia ochronotică în jurul articulației șoldului și subliniază depunerea electivă a pigmentului ochronotic în tendoane.

Coincidența ocronozei alcaptonurice cu alte boli

Autorii japonezi Kihara și colab. (30) a descris coexistența ocronozei și a poliartritei reumatoide la o femeie de 64 de ani. Au detectat modificări tipice ale discurilor intervertebrale cu rezonanță magnetică, indicând artropatie ochronotică. În același timp, au găsit simptome de poliartrită reumatoidă cu factor reumatoid pozitiv și noduli pe încheieturi, ale căror constatări histologice au fost compatibile cu dg RA. Autorii concluzionează că artropatia ochronotică preexistentă ar fi putut masca manifestarea RA și a făcut relativ dificilă diagnosticarea.

Concluzia ambelor cazuri arată că procesul ochronotic încetinește dezvoltarea manifestărilor inflamatorii ale bolii Bechterev și ale artritei reumatoide și o face mai benignă.

Diagnostic

Diagnosticul alcaptonuriei se bazează pe detectarea acidului homogentizic în urină. Nu apare în urina unei persoane sănătoase. Dovezile de laborator ale acidului homogentizic se bazează pe proprietățile sale de reducere.

Diagnosticul ocronozei se bazează pe găsirea unor pete pigmentate pe structurile oculare, pe colorarea translucidă gri-albastră a urechilor și a pielii din axilă și pe constatarea cu raze X a discurilor intervertebrale calcificate. În stadiul mai avansat al bolii, procesele spinoase proeminente neregulate pe coloana toracică și lombară sunt tipice pentru artropatia ochronotică, iar găsirea incluziunilor pigmentare în celulele de revărsare sinovială este, de asemenea, specifică.

Terapie

Deoarece tratamentul cauzal al alcaptonuriei nu este încă disponibil, intervențiile de tratament sunt în esență în trei direcții:

  • reducerea excreției urinare a acidului homogentizic,
  • reducerea ocronozei,
  • intervenții terapeutico-preventive pentru a influența artropatia ochronotică.

Pentru a reduce formarea acidului homogentizic și excreția acestuia în urină, în ultimele decenii s-au încercat diverse intervenții dietetice, vitamine, hormonale și alte preparate cu efect nedeterminat și în unele cazuri numai tranzitoriu.

Alcaptonuria ca boală metabolică congenitală este deja bine definită astăzi. Terapia genică se mută de la faza experimentelor model la stadiul de aplicare clinică la om și se poate spera că va fi introdusă în tratamentul alcaptonuriei în viitor. Soluția ar fi înlocuirea omogenatului dioxigenazei lipsă, dar aplicarea omogenatului dioxigenazei recombinante necesită în continuare studii amănunțite ale distribuției izomerazei și a altor enzime care urmează pe calea metabolică.

Intervențiile terapeutice și preventive care vizează influențarea artropatiei ocronotice sunt în esență aceleași cu cele utilizate în tratamentul bolilor degenerative ale articulațiilor coloanei vertebrale și ale membrelor. Se administrează medicamente antireumatice nesteroidiene, kinetoterapie, balneoterapie cu reabilitare, se previn deformările și se efectuează proceduri reumochirurgicale la nevoie. Este foarte important să examinați toți copiii nou capturați cu alcaptonurie, monitorizarea lor constantă, regimul alimentar și stilul de viață, alegerea corectă a sportului și în special angajarea adecvată.

În acest sens, activitățile științifice-de cercetare și practice ale grupului de lucru al prof. Hornet la Facultatea de Medicină, Universitatea Charles din Martin. La copiii cu alcaptonurie, recomandă o ușoară reducere a aportului zilnic de proteine ​​bogate în fenilalanină și tirozină, aplicarea acidului ascorbic suplimentat cu vitaminele E, A și seleniu. În plus, recomandă un regim de economisire a zilei, care salvează articulațiile mari și coloana vertebrală afectate de predilecție și alegerea corespunzătoare a locului de muncă.

Terapia genică somatică la om se mută de la faza studiilor model la stadiul de aplicare clinică și se speră că va fi introdusă prospectiv în tratamentul alcaptonuriei. În prezent se desfășoară un studiu clinic de nitizinonă pentru tratamentul alcaptonuriei (38, 39). Nitisinonă blochează formarea acidului homogentisic prin inhibarea enzimei 4-hidroxi-fenilpiruvat dioxigenază (HPPD). Nitisinonă inhibă 4-hidrofenilpiruvatul dioxigenază prin legare rapidă reversibilă. Acest lucru determină o reducere farmacologică directă a producției de HGA prin blocarea căii de degradare a tirozinei și prevenirea teoretică a acumulării de HGA. Nitisinonă este un medicament aprobat de FDA și EMA pentru tratamentul tirozinemiei de tip I.

Concluzie

Nitisinonă este primul agent farmacoterapeutic care previne dezvoltarea ocronozei. În prezent se desfășoară un studiu clinic privind eficacitatea și siguranța acestei substanțe la pacienții cu alcaptonurie.