Boala Gaucher (GCh) aparține bolilor metabolice din grupul tulburărilor lizozomale. Prevalența variază de la populație la populație. Potrivit grupului de cooperare internațională Gaucher, prevalența totală estimată a bolilor simptomatice este de 1 din 100.000 de nașteri vii (1). În Boemia, Poupětová și echipa au raportat o incidență de 1,13 la 100.000 de nou-născuți (2). Cea mai frecventă apariție este raportată la indivizii de origine evreiască (Ashkenazi) - 1: 450 (3).
Etiologie
GCh este moștenit autosomal recesiv. Dificultatea este cauzată de activitatea insuficientă a enzimei beta-glucocerebrosidază formată pe baza genei GBA de pe cromozomul 1 din regiunea 1q22. O enzimă sănătoasă metabolizează glucocerebrosida în zahăr (glucoză) și o moleculă de grăsime (ceramidă). Glucocerebrosidul se găsește în membranele celulare. Au fost raportate peste 200 de mutații ale genei GBA. Testul se efectuează în principal prin secvențierea genei CBA (aproximativ 99%) și se aplică și analiza de ștergere/duplicare. O mutație a genei GBA reduce sau suprimă complet activitatea beta-glucocerebrosidazei. Deficitul enzimatic duce la acumularea de glucocerebrosid în lizozomii macrofagelor, în special în splină, ficat, măduvă osoasă, creier, osteoclaste și mai rar în plămâni, piele, rinichi și inimă (4).
Tablou clinic
Boala Gaucher implică mai multe unități clinice. Gama lor este de la forma perinatal - letală la forma clinic asimptomatică. Cele trei forme principale (tipurile 1, 2 și 3) sunt definite de prezența sau absența implicării sistemului nervos central. Este raportată o variabilitate semnificativă a trăsăturilor fenotipice genotipice între indivizi. Inconsistența în fenotip (simptomatologie clinică) a fost, de asemenea, raportată între gemenii monozigoți (20).
Următoarele fenotipuri sunt enumerate în documentele GeneReview (o vedere mai detaliată este prezentată în Tabelul 1):
- Boala Gaucher tip 1
- Boala Gaucher tip 2 (acută)
- Boala Gaucher tip 3 (subacută/cronică)
- Boala Gaucher, perinatală - formă fatală
- Boala Gaucher, formă cardiovasculară
Boala Gaucher tip 1 (I. GD)
Dificultățile se pot manifesta la vârsta adultă, de ex. la naștere sau la bătrânețe. S-au raportat splenomegalie nedureroasă cu anemie și trombocitopenie, oboseală, sângerări nazale și vânătăi ușoare.
Hepatosplenomegalie - splenomegalia poate fi primul simptom al I. GD, splina este mult mai mare decât ficatul (de până la 3 ori).
Citopenia - imaginea este însoțită de pancitopenie (anemie, leucopenie și trombocitopenie).
Oase - constatările clinice sau radiologice apar la 70-100% dintre pacienți. Dificultățile variază de la osteopenie asimptomatică la leziuni focale litice sau sclerotice și osteonecroză (5). Durerea osoasă acută se manifestă ca „crize osoase”, care sunt de obicei limitate la un capăt al unui os sau al unei articulații (6). O descoperire cu raze X poate detecta o schimbare de formă similară cu o bancă Erlenmeyer din partea distală a femurului. (Se sugerează că această constatare poate fi prezentă și în boala Niemann-Pick.)
Anomalii de coagulare - sunt descrise anomalii ale factorilor de coagulare (7).
Plămânii - pot fi observate afectarea pulmonară interstițială, hipertensiunea arterială pulmonară, dispneea sau cianoza.
Sarcina - cu excepția femeilor cu hipertensiune arterială pulmonară semnificativă, sarcina nu este contraindicată în I. GD (8).
Anomalii imunologice - gammopatia monoclonală sau policlonală și profilurile imune celulare modificate pot fi prezente la pacienți (9, 10).
Boala Gaucher tip 2 (II. GD)
Forma neuropatică acută este II. HG cu debut în copilărie și moarte adesea la vârsta de 2 ani. Pacienții sunt de obicei normali la naștere, dar în câteva luni se dezvoltă hepatosplenomegalie, iar dezvoltarea și creșterea lentă. Starea neurologică, oftalmoplegia și simptomele extrapiramidale se agravează rapid (12).
(Împărțirea inițială a formei neurologice a bolii Gaucher în tipul 2 și tipul 3 s-a bazat pe vârsta pacienților. Copiii cu vârsta de până la patru ani erau în grupa II. GD. De fapt, tipul 3 poate apărea înainte de vârstă de 2 ani.)
Boala Gaucher tip 3 (III. GD)
Forma subacută neuropatică a bolii Gaucher. Are un debut mai târziu și o progresie mai lentă decât II. GD. Patterson și colab. (1993) au propus 2 grupe fenotipice III. GD: tip IIIA, caracterizat prin mioclonie, demență și ataxie și tip IIIB, caracterizat prin debut precoce de paralizie supranucleară orizontală izolată (pierderea echilibrului, dificultate în mișcarea ochilor). Dreborg și colab. (1980) au descris un număr mare de pacienți cu dificultăți de tip "Norrbotten", cu o incidență a dificultăților cuprinse între 8 luni și 14,5 ani. Pacienții aveau o inteligență normală, aveau o statură mică, cu splenomegalie. Mai târziu, au apărut mișcări anormale ale ochilor, cu unele crize.
Forma cardiovasculară (GCh)
Din punct de vedere genetic, acești pacienți sunt homozigoti pentru alela p.Asp448His. Implicarea cardiovasculară cu calcificări în valvele mitrale și aortice domină (13). Alte descoperiri includ splenomegalie, opacitatea corneei și oftalmoplegia supranucleară (14).
Perinatal - formă letală (GCh)
O parte a tabloului clinic al acestei forme este prezența hepatosplenomegaliei, pancitopeniei, modificărilor microscopice ale pielii (în stratul cornos sunt atribuite raportului modificat dintre glucosilceramidă și ceramidă). Ele pot apărea cu modificări ale pielii ihtiosiforme sau ca hidropetal fetal neimun (15).
Diagnostic
Boala Gaucher va fi luată în considerare de către medicul dumneavoastră dacă observați hepatosplenomegalie, anemie, trombocitopenie și posibil dureri osoase. Hematologii joacă un rol important în diagnosticul bolii Gaucher. Se determină prin măsurarea beta-glucocerebrosidazei în leucocite. Testarea mutației va ajuta. Un beneficiu semnificativ de diagnostic este screeningul cu o picătură uscată de sânge, care a început în Slovacia în 2015.
Diagnostic diferențial
Hepatosplenomegalia este prezentă și în alte boli, de exemplu: boala Niemann-Pick (A, B, C). Boala Wolfman (deficit de lipază lizozomală), mucopolizaharidoză I. și II. tipul și oligozaharidozele. Celule Gaucher - celule similare sunt prezente în boala Niemann-Pick de tip C.
Tratament și prevenire
Terapia de substituție enzimatică (ERT, terapia de înlocuire a enzimelor) ajută furnizând o cantitate suficientă de enzimă exogenă pentru a permite ruperea blocului pe calea catabolică. Sunt disponibile trei preparate enzimatice glucocerebrosidază recombinante: imiglucerază (Cerezyme®); velalglucerase alfa (VPRIV®) și taliglucerase alfa (Elelyso®) (8).
Tratament de reducere a substratului (SRT, Terapia de reducere a substratului) se realizează prin reducerea cantității de precursor al substratului. Ajută pacienții cu enzimă mutantă, cu activitate hidrolitică reziduală (16). Acestea includ Miglustat și Eliglustat. Eliglustat este un inhibitor al glucozilceramidei sintetazei.
Un grup de lucru european a publicat un document privind obiectivele de management pentru persoanele cu I. GD (17). Transplantul de măduvă osoasă a fost în mare parte înlocuit cu administrarea de enzime.
Tratamentele în curs de dezvoltare sunt enzimele și terapia genică.
Enzimatic - Terapia de reducere a substratului (18). Terapie enzimatică mediată de shaperone (19).
Gene - AVROBIO, o companie de biotehnologie clinică, a anunțat un studiu planificat pe bază de lentivirus al terapiei genice pentru boala Gaucher, începând cu primele luni ale anului 2019 (8).
Concluzie
Bolile determinate genetic au adesea un curs trist. Pentru o mare parte din pacienții cu boli genetice severe, deseori nu reușim în abordarea noastră de tratament. Suntem cu atât mai mulțumiți că abordările terapeutice au fost și sunt dezvoltate în domeniul bolii Gaucher, care va deschide ușa unei vieți normale.
„... Am doi copii, lucrez și am alergat un maraton acum un an”, a spus o mamă care avea probleme de 6 ani.