Boala celiacă este o boală inflamatorie cronică multigenică care apare la indivizii predispuși genetic după aportul de gluten și se caracterizează prin inflamația cronică a intestinului subțire care duce la atrofia vilozitară. Boala afectează femeile de două ori mai des decât bărbații și este rară în populațiile africane, japoneze și chineze.
Prevalența bolii diagnosticate clinic în Europa este de 0,33 - 1,06% la copii și 0,18 - 1,2% la adulți. Cea mai mare prevalență este în Finlanda (2,4%) și cea mai mică în Germania (0,3%). La rudele de gradul I și gradul II, prevalența este de 3,0 - 15%, la pacienții cu sindrom Down, sindrom Turner, diabet de tip 1, tiroidită autoimună și colită limfocitară, prevalența bolii celiace este de 5 - 10%, deși unele autorii raportează până la 27%.
Boala celiacă se caracterizează prin:
- diverse combinații de manifestări clinice dependente de gluten,
- anticorpi specifici (anticorpi împotriva transglutaminazei țesuturilor - anti-TTG, anticorpi împotriva endomiziului - EMA și anticorpi împotriva peptidelor gliadinei dezaminate - DGP),
- HLA - haplotipuri DQ2/HLA-DQ8,
- enteropatie.
Patogenie
1. MEDIU
Deși factorii de mediu nu au fost încă explorați pe deplin, se crede că, pe lângă gluten, virușii (adenovirus 12), paraziții, stresul, nașterea, depășirea enteritei infecțioase pot fi factorii declanșatori ai bolii.
Sursele de bază ale glutenului sunt cerealele - grâu, secară și orz. Descoperirile recente resping ovăzul ca sursă de gluten, deși excluderea acestuia în dietă este încă recomandată.
2. GENETICĂ
Principala predispoziție genetică este reprezentată de anumite variante ale alelei HLA, sistemul major de histocompatibilitate la om. Moleculele HLA II sunt importante din punct de vedere diagnostic pentru boala celiacă. clase care se află pe brațul scurt al cromozomului 6. Marea majoritate a pacienților cu boală celiacă (până la 95%) au în genotipul lor HLA-DQ2 un heterodimer în configurația cis (mai frecvent în Europa Centrală și de Nord) codificat prin HLA-DR3-DQA1 * 05: 01-DQB1 * 02: 01 sau trans (mai frecvent în țările mediteraneene) codificate HLA-DR11-DQA1 * 05: 05-DQB1 * 03: 01/DR7-DQA1 * 02: 01-DQB1 * 02: 02, restul pacienților (în special Nativi americani) arată prezența heterodimerului HLA-DQ8 codificat de DQA1 * 03: 01-DQB1 * 03: 02.
Numărul pacienților cu boală celiacă care nu poartă DQ2 sau DQ8 este de 0,4%. Deși până la 25-30% din populația sănătoasă poartă acești heterodimeri comparativ cu 95% dintre pacienții celiaci, prezența lor crește semnificativ posibilitatea apariției bolii celiace.
În prezent, sunt cunoscuți alți 27 de loci cu risc genetic de a dezvolta boala celiacă, dar sunt cunoscuți și loci genetici de protecție (de exemplu, IL12A, CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, LPP, SH2B3, IL18R1, IL18RAP, TAGAP și CTLA4).
3. IMUNOLOGIC
Boala celiacă nu este o alergie alimentară, dar este o boală inflamatorie cauzată de prezența glutenului în alimente. Diferite peptide de gluten sunt implicate în procesul bolii în moduri diferite, unele fragmente sunt toxice, altele imunogene. Cu toate acestea, aceeași peptidă poate avea ambele proprietăți.
Tablou clinic și diagnostic
În trecut, boala celiacă era o boală a copiilor cu simptome tipice, dar astăzi reprezintă cel mai mare grup de pacienți nou diagnosticați cu vârsta cuprinsă între 45 și 65 de ani. Tabloul său clinic depinde de gradul de modificări histologice din intestinul subțire, de nutriție (în principal de aportul de gluten din dietă) și de vârstă. În ciuda progreselor semnificative în diagnostic, boala este încă presupusă a fi subdiagnosticată. Datorită diversității simptomelor, trebuie examinați atât copiii, cât și adulții, la care simptomele enumerate în Tabelul nr. 1.
Copiii și adulții asimptomatici cu risc de boală celiacă ar trebui să fie examinați și la diagnosticarea următoarelor boli (așa-numitele boli asociate bolii celiace):
- diabet zaharat de tip 1,
- Sindromul Down,
- sindromul Turner,
- Sindromul Williams-Beuren,
- deficit selectiv de imunoglobulină A (IgA),
- Nefropatia IgA la adulți,
- boala Addison,
- boală hepatică autoimună,
- artrita cronica juvenila,
- artrita la adulți,
- Sindromul Sjögren,
- tiroidita autoimună,
- cardiomiopatie dilatată idiopatică,
- rude de gradul I.
Clasificare în funcție de manifestarea clinică:
- boala celiacă clinică (simptomatică) - pacientul are semne clinice, autoanticorpi pozitivi, modificări histologice confirmate ale mucoasei,
- boala celiacă tăcută - pacientul nu are semne clinice, constatarea histologică este aceeași ca și în boala celiacă clinică, autoanticorpi pozitivi sunt prezenți în sânge,
- boala celiacă latentă - pacientul are semne clinice, histologic prezintă o acumulare crescută de limfocite intraepiteliale (IEL), autoanticorpi pozitivi sunt prezenți în sânge,
- potențială boală celiacă - pacientul nu are semne clinice ci o boală asociată cu boala celiacă; histologic doar un număr crescut de IEL poate avea autoanticorpi pozitivi în sânge.
Cea mai bună combinație pentru screeningul celiac este un test anticorp IgA împotriva TTG + anticorp IgG împotriva DGP. Cu toate acestea, este de asemenea adecvat să se păstreze examinarea anticorpilor IgG împotriva gliadinei, în special la copiii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nivelul anticorpilor IgA împotriva TTG și a anticorpilor IgA împotriva gliadinei are un caracter foarte fluctuant în această perioadă a vieții.
Frecvența recomandată a testării anticorpilor
Anticorpii din sânge trebuie testați la diagnosticul stabilit de boală celiacă după dietă după cum urmează: după prima lună, după trei, șase și doisprezece luni ca verificare a eficacității (și aderenței) măsurilor dietetice și apoi regulat o dată pe an.
Cu o dietă strictă, valorile tuturor anticorpilor testați în sânge ar trebui să fie negative, dar cursul de timp este foarte individual. Expunerea ușoară și pe termen scurt la antigeni nu poate duce la apariția anticorpilor circulanți în sânge.
Noi grupuri potențial utile de anticorpi auto:
- anticorpi anticalreticulinici - Monitorizarea clasei IgA ar putea fi relevantă în boala celiacă refractară (niveluri ridicate de IgA anti-CR întâlnite și într-o dietă strictă fără gluten și negativitatea AGA, anti-TTG și adesea EMA); întâlnită în mai multe boli (LES, tiroidită autoimună),
- anticorpi antizonulinici (AZP) - nivel crescut găsit la celiaci (se presupune că permeabilitatea conexiunilor intercelulare în GIT este crescută și, prin urmare, permeabilitatea crescută a glutenului în organism),
- anticorpi antigelsolin.
Teste genetice (trăsături imunogenetice - antigene HLA)
Genotiparea haplotipurilor DQ2/DQ8 contribuie semnificativ la diagnosticul complex al bolii celiace. Conform ghidului EPSGHAN (2012), face parte din algoritmi de diagnostic și semnificația sa rezidă în:
- într-o valoare predictivă negativă ridicată în cazurile de îndoială diagnostică,
- în cazurile cu suspensie mare pentru boala celiacă, cu niveluri ridicate de anti-TTG (> 10 x normal) și pozitivitate HLA-DQ2/DQ8 - nu este necesară biopsie duodenală pentru a diagnostica boala celiacă.
Interpretarea rezultatelor testelor genetice:
- dacă alelele HLA-DQA * 05, HLA-DQB * 02 și HLA-DQB * 03: 02 sunt absente la pacientul simptomatic, boala celiacă poate fi exclusă,
- dacă ambele alele (HLA-DQA * 05 și HLA-DQB * 02) sunt prezente la un pacient simptomatic, manifestarea bolii celiace este foarte probabilă, dar testarea anticorpilor și biopsia intestinului subțire ar trebui completate.,
- dacă alela HLA-DQB * 03: 02 este prezentă la un pacient simptomatic, este posibil să se manifeste boala celiacă, dar testarea anticorpilor și biopsia intestinului subțire ar trebui completate,
- prezența numai a heterodimerului HLA-DQ2 (HLA-DQA * 05 sau HLA-DQB * 02) are o valoare predictivă scăzută pentru diagnosticul bolii celiace.
| Anticorpi IgA împotriva endomițiului | 85 - 98% | 97 - 100% |
| Anticorpi IgA împotriva TTG | 90 - 98% | 94 - 97% |
| Anticorpi IgA împotriva DGP | 83,6% | 90,3% |
| Anticorpi IgG împotriva DGP | 84,4% | 98,5% |
| Anticorpi IgA împotriva gliadinei | 75 - 90% | 82 - 95% |
| Anticorpi IgG împotriva gliadinei | 69 - 85% | 73 - 90% |
Histologie
Examen histologic și histochimic rămân probe prelevate din intestinul subțire Standarde de aur pentru un diagnostic definitiv al bolii celiace. O biopsie trebuie efectuată întotdeauna după evaluarea rezultatelor examenelor biochimice și imunologice, cu excepția cazului în care pacientul este încă la o dietă fără gluten.
Histologia poate fi omisă dacă pacientul îndeplinește 3 criterii:
- are simptome clinice tipice sau atipice,
- are un IgA anti-TTG crescut de 10 ori, EMA pozitiv,
- heterodimerul HLA-DQ2 și/sau HLA-DQ8 este pozitiv.
În majoritatea cazurilor, este suficientă o duodenoscopie profundă (aboral din papila Vater), care se poate face în timpul unei examinări gastrofibroscopice de rutină. Cu toate acestea, o examinare amănunțită constă în prelevarea a 6 probe din duodenul distal.
Din punct de vedere fiziologic, indicele criptelor viloase este de 4 - 5: 1. Găsirea unui număr mic de limfocite intaepiteliale, în principal pe baza criptelor, este o constatare normală. Opiniile cu privire la pragurile limfocitelor intraepiteliale s-au schimbat, 25 limfocite la 100 enterocite fiind recunoscute în prezent ca limfocitoză intraepitelială semnificativă.
Clasificarea histologică a bolii celiace (dezvoltat de Marsh, modificat ulterior de Oberhuber):
- categoria 0: constatare normală și este rezervat bolii celiace dovedite într-o dietă fără gluten,
- tip 1 (tip infiltrativ): arhitectură mucoasă intactă și limfocitoză intraepitelială semnificativă; spre deosebire de alte cauze, în boala celiacă se poate observa o accentuare a limfocitelor intraepiteliale către vârfurile vilozităților,
- tip 2 (tip hiperplastic): criptele se alungesc, fără scurtarea marcată a vilozităților; acest tip este foarte rar,
- tip 3 (tip distructiv): în funcție de gradul de atrofie, îl împărțim în trei categorii:
- A - atrofie parțială,
- B - atrofie subtotală,
- C - atrofie totală.
Categoria 4 originală a lui Marsh a fost abolită - a fost în principal proliferarea monoclonală intraepitelială a limfocitelor, care aparține deja problemei limfoamelor maligne non-Hodgkin.
În boala celiacă necomplicată și în boala celiacă refractară de tip 1 intraepitelial, limfocitele CD8 predomină asupra limfocitelor CD3, reprezentând 50-100% din limfocitele intraepiteliale. O scădere a CD8 sub 50% este considerată un imunofenotip aberant, 80% din astfel de cazuri reprezintă proliferare monoclonală, care este riscantă, probabil un precursor al dezvoltării limfomului cu celule T enteropatice.
Endocitoscopia, care utilizează vizualizarea mucoasei intestinului subțire la nivel celular, se dovedește a fi o metodă promițătoare pentru determinarea atrofiei viloase. Atinge o sensibilitate de 88% și o specificitate de 100%, în special în determinarea etapelor histologice mai avansate ale bolii celiace.
Deocamdată, examinările folosind enteroscopia capsulei și endomicroscopia laser confocală pot fi considerate experimentale.
În boala celiacă avansată (sprue refractar) o biopsie cu determinarea imunofenotipul limfocitelor T intraepiteliale este crucială pentru prognostic și tratament:
- Tipul 1 fără celule T intraepiteliale aberante,
- tipul 2 cu un fenotip anormal de limfocite T intraepiteliale - este considerat un limfom criptogen și nu are un prognostic bun.
| Infecția cu H. pylori | crește Specificitatea IEL |
| duodenită peptică | atrofia vilozităților |
| alergii la mancare | crește IEL ± atrofia vilozităților |
| sprue tropical | atrofia vilozităților + hiperplazia criptelor |
| dismicrobie, diverse infecții | ± creștere IEL ± atrofia vilozităților |
| enteropatie postinfecțioasă (virală) | crește IEL + atrofia vilozităților |
| droguri | crește IEL + atrofia vilozităților |
| enteropatie autoimună | crește IEL + atrofie villi ± hiperplazie criptă |
| boli autoimune extraintestinale | crește IEL ± atrofia vilozităților |
| boala de incluziune microviloză | atrofia vilozităților |
| Deficit de IgA | crește IEL + atrofia villusului |
| Boala Crohn și colita ulcerativă | crește IEL + atrofia villusului |
Dacă nu există nicio îmbunătățire a stării clinice și a normalizării autoanticorpilor, repetăm biopsia!
Examinări suplimentare
În sângele refractar, este importantă căutarea activă a limfomului și carcinomului, deci este în continuare cea mai potrivită metodă Enterocliză CT/MR.