Estrogen bisfenol A de mediu și tulburări de fertilitate la femei

Abstract:

Prevalența tulburărilor de fertilitate masculine și feminine este în prezent foarte mare, afectând aproximativ 10-15% dintre cupluri. Factorii de mediu în special contribuie la tendința ascendentă a infertilității. Omenirea este din ce în ce mai expusă la diverse substanțe chimice industriale, cele mai mari cantități fiind substanțe din așa-numitele estrogeni din mediu, dintre care cel mai frecvent este bisfenolul A (BPA). Se găsește în principal în sticle de plastic, diverse ambalaje alimentare, țevi, îmbrăcăminte și în unele tipuri de hârtie. Datorită similitudinii sale structurale cu estrogenii endogeni, interferează cu procesele fiziologice din organism și este implicată în etiopatogeneza mai multor modificări morfologice sau funcționale ale sistemului reproductiv, care pot duce la infertilitate. Efectele BPA depind de timpul, durata și intensitatea expunerii. Cea mai sensibilă este perioada de dezvoltare a individului, când chiar și doze mici de BPA pot avea consecințe permanente nu numai asupra fertilității.

femei

Cuvinte cheie: bisfenol A, estrogeni din mediu, infertilitate, ovare, xenoestrogeni

* Toate tabelele, graficele și cifrele care fac parte din articol pot fi găsite în fișierul PDF atașat la sfârșitul studiului.

Introducere

Prevalența tulburărilor de fertilitate masculine și feminine are o tendință în continuă creștere. În prezent, afectează aproximativ 10-15% dintre cupluri, cu 20-35% din cauza infertilității la femei, 20-30% la bărbați, 25-40% problema de ambele părți și 10-20% cauza. Cauzele infertilității pot fi diferite, dar ponderea factorilor de mediu și a stilurilor de viață, care sunt adesea strâns legate, se presupune în creșterea generală rezultată. Omenirea este din ce în ce mai expusă substanțelor sintetice utilizate în industrie, cea mai mare cantitate de substanțe chimice din așa-numitele estrogeni din mediu. Pe această bază, se numește uneori „hiperestrogenism global” (1).

bisfenol A

Influența BPA asupra tulburărilor de fertilitate feminine

Infertilitatea la femei este definită ca incapacitatea de a atinge sarcina în decurs de 12 luni, resp. incapacitatea de a suporta fătul. Statistic, 35% din infertilitatea unui cuplu este o disfuncție reproductivă la o femeie. În prezent, mediul contribuie la tendința ascendentă semnificativă a prevalenței infertilității (1). BPA este implicat în infertilitatea feminină cauzată de modificări organice, precum și funcționale ale sistemului reproductiv. Există o mulțime de lucrări în literatura de specialitate care se referă la nivelurile de BPA la pacienții infertili. Caserta și colab. a măsurat niveluri semnificativ mai mari de BPA serice la pacienții care suferă de infertilitate din diferite motive, comparativ cu un grup de control al femeilor fertile (6). BPA afectează dezvoltarea intrauterină a ovarelor, modifică sinteza hormonilor steroizi și la maturitate afectează maturarea foliculară. Este considerat a fi una dintre cauzele posibile ale sindromului ovarului polichistic și are un efect negativ asupra fertilității prin diferite alte mecanisme. De asemenea, s-a dovedit că are un efect negativ asupra nivelului de implantare și nidare a unui ovul deja fertilizat, precum și a tulburărilor embriogenezei timpurii. Efectul asupra altor organe de reproducere este mai puțin studiat, dar studiile anterioare au arătat și modificări patologice în trompele uterine și uter care sunt asociate cu BPA (7).

BPA cauzează disfuncții reproductive la femei prin următoarele mecanisme:

  1. Efecte asupra ovarelor

BPA afectează în mod negativ fertilitatea feminină, provocând modificări morfologice la nivelul ovarelor, precum și prin interferența cu steroidogeneza și tulburările funcției lor endocrine. Efectul BPA depinde de timpul, durata și rata expunerii. Deja acțiunea prenatală poate avea consecințe grave asupra fertilității unei femei prin interferența cu oogeneza sau sinteza hormonilor sexuali.

  1. Oogeneza și rezerva ovariană

Mai multe studii in vitro și animale in vivo au confirmat implicarea BPA în oogeneza prenatală pe două niveluri - prin perturbarea primei diviziuni meiotice din ovarul fetal și afectarea foliculogenezei. BPA determină alterarea meiozei prin tulburări de nedisjunctie sau recombinare între cromozomii omologi. Un studiu al cantității de BPA în lichidul folicular al femeilor adulte a constatat că o incidență mai mare a tulburărilor de primă diviziune meiotică a fost asociată cu niveluri crescute de BPA, rezultând diverse anomalii cromozomiale ale aneuploidiei (8). Al doilea mecanism de acțiune al BPA este formarea de ovocite neînchise și formarea de foliculi multioocitari. BPA este, de asemenea, responsabil pentru reducerea numărului total de foliculi primordiali și proliferarea foliculilor primari, secundari și antrali, ducând la o reducere a rezervei ovariene totale (9). Acțiunea acestui xentoestrogen asupra foliculilor maturi accelerează, de asemenea, diferențierea lor în foliculi antrali (10). Atrezia foliculară excesivă și regresia corpului galben pot fi, de asemenea, cauzate de activarea caspazei-3, una dintre enzimele cheie pentru reglarea apoptozei (11).

Majoritatea acestor modificări au avut loc după expunerea la niveluri scăzute de BPA. Dozele mari de BPA pot fi considerate extrem de ovotoxice.

  1. Steroidogeneză

BPA ca estrogen de mediu, datorită activității sale hormonale, interferează cu producția de hormoni sexuali în ovare. Prin afectarea sintezei enzimelor implicate în steroidogeneză și inhibarea 5-alfa-hidroxilazei, aceasta determină o creștere a nivelului total de testosteron. Acționează asupra nivelului de estrogen într-o manieră dependentă de doză - în cantități mici acționează proestrogen, dar dozele mari suprimă sinteza estrogenului. Într-un studiu experimental asupra celulelor luteale obținut de la femei care au fost supuse unei intervenții chirurgicale pentru indicații non-ginecologice, s-a observat și o reducere semnificativă a producției de progesteron după expunerea in vitro la BPA (12). Rezultatele lucrărilor efectuate pe foliculii antrali ai șoarecilor au fost discrete, unde autorii au subliniat o reducere semnificativă a sintezei de progesteron, dehidroepiandrosteron, androstendionă, estronă, testosteron și estradiol după tratamentul cu BPA (13).

  1. Sindromul ovarului polichistic (SOP)

SOP (sindromul Stein-Leventhal) este una dintre cele mai frecvente endocrinopatii la femeile aflate la vârsta fertilă, cu o prevalență cuprinsă între 5 și 10%. La aproximativ 15-20% dintre femeile infertile, este considerată a fi cauza infertilității și este cea mai frecventă cauză a tulburărilor menstruale (14). SOP este caracterizat de producția crescută de androgen ovarian și suprarenal, hiperandrogenism clinic și/sau biochimic și prezența ovarelor polichistice la ultrasunografie. Prevalența crescândă a acestei boli este asociată cu expunerea la estrogeni din mediu. Multe studii au raportat niveluri mai ridicate de BPA la pacienții cu boală. BPA joacă un rol în etiologia SOP, dar afectează și celelalte manifestări fenotipice ale acestuia (3.14).

Studiile experimentale au arătat că șobolanii prenatali și neonatali expuși la doze mici de BPA au dezvoltat ulterior chisturi ovariene, precum și tulburări menstruale și secreție excesivă de testosteron. Dozele mari de BPA administrate în timpul dezvoltării intrauterine au condus la chisturi ovariene și acumularea de foliculi antrali mari (15). Mecanismele de acțiune nu sunt încă pe deplin elucidate. Efectul direct al BPA asupra celulelor ovale tecal-interstițiale, care ulterior au produs cantități mai mari de testosteron, a fost confirmat. În același timp, BPA crește fracțiunea de testosteron liber, activ hormonal, deoarece acționează ca un posibil ligand pentru molecula de globulină de legare a hormonului sexual (SHBG), pe care ocupă situsuri de legare (16). Niveluri semnificativ mai ridicate de BPA s-au găsit în serul/urina pacienților cu PCOS comparativ cu martorii la femeile sănătoase, cu BPA corelat cu testosteronul total și liber, sulfatul de dehidroepiandrosteron și scorul Ferriman-Gallway folosit pentru a determina gradul de hirsutism (17).

Starea hiperandrogenă în sine este, de asemenea, implicată în creșterea nivelului de BPA la acești pacienți. Metabolismul BPA interferează semnificativ cu metabolismul androgeni din ficat, după cum confirmă studiile epidemiologice care arată niveluri semnificativ crescute de BPA la bărbați, comparativ cu femeile sănătoase. Astfel, nivelurile ridicate de BPA nu sunt doar o cauză, ci și o consecință a PCOS, creând un cerc vicios (18).

  1. Uter, tub uterin

Există, de asemenea, mai multe lucrări în literatura de specialitate care se ocupă de efectul BPA asupra trompelor uterine și uterului. Studiile experimentale au arătat dezvoltarea leziunilor proliferative progresive ale epiteliului în tubul uterin, care au apărut deja atunci când sunt expuse la doze minime de BPA. Leziuni proliferative similare au apărut și în endometru, împreună cu o incidență mai mare a polipilor stromali și a endometriozei (1).

  1. Hipotalamus și hipofiză

BPA afectează steroidogeneza nu numai direct la nivelul ovarelor, ci și prin interferarea cu reglarea centrală a sintezei hormonale. Dozele mari (500 ug/kg/zi) pot induce amenoree centrală ireversibilă, cantități mai mici cauzând doar o neregulare hormonală individuală. După expunerea la BPA, transcrierea genei pentru kisspeptin, care este un regulator major și declanșator al secreției pulsate de gonadoliberină (GnRH), este atenuată. În plus, BPA suprimă direct producția de GnRH în hipotalamus și hormoni gonadotropi în glanda pituitară. Cu toate acestea, un studiu al modificărilor morfologice în regiunea hipotalamo-hipofizară la animale într-un experiment după expunerea la BPA a arătat o creștere paradoxală a numărului de celule gonadotrope în adenohipofiză (1).

BPA și FIV (in vitro fertilizare)

Mai mulți autori au raportat niveluri mai ridicate de BPA seric la femeile cu infertilitate din diferite motive și o rată mai mică de succes a fertilizării in vitro la pacienții cu niveluri mai ridicate de BPA urinar sau seric (19). BPA are un efect negativ asupra implantării și nidării unui ovul fertilizat în uter, receptivitatea endometrială redusă la funcția placentară și dezvoltarea embrionului, care poate duce la avorturi spontane mai frecvente, în special în primul trimestru. Activitatea lui Sugiura-Ogasawara și a colegilor sa concentrat pe măsurarea nivelurilor de BPA la pacienții cu avorturi spontane recurente (2 sau mai multe). Au descoperit niveluri semnificativ mai ridicate de BPA în serul acestor femei comparativ cu controalele sănătoase, iar examinările ulterioare au exclus existența oricărei alte boli care ar putea provoca avorturi recurente (20). Într-un alt studiu la pacienții supuși FIV, o rată redusă de succes a implantării ovulelor fertilizate a fost demonstrată în mod clar la acei pacienți care aveau niveluri serice mai mari de BPA.

Concluzie

Estrogenii din mediul înconjurător contribuie, de asemenea, la creșterea incidenței tulburărilor de fertilitate. BPA este unul dintre cele mai răspândite și, în același timp, impactul său asupra corpului uman este cel mai studiat. Cea mai periculoasă este expunerea prenatală, care poate avea consecințe permanente, dar și acțiunea din timpul vieții este asociată cu dezvoltarea diferitelor boli. În plus față de tulburările de fertilitate la femei și bărbați datorate mecanismelor hormonale, morfologice sau funcționale patogenetice, BPA joacă un rol important în dezvoltarea multor alte boli, cum ar fi de ex. boli ale sistemului cardiovascular, diabet zaharat de tip 2, boli tiroidiene sau mai multe boli oncologice, neurologice și autoimune (2.21). Dovezile patogenității semnificative a bisfenolului A în multe țări devin supuse diferitelor restricții privind utilizarea acestuia, în special în fabricarea articolelor destinate copiilor și, prin urmare, sunt înlocuite cu alți bisfenoli mai noi (bisfenol S, AF, B ...) care nu sunt încă interzise, ​​însă sunt mult mai toxice pentru oameni.