Acest articol a fost actualizat
abstract
Principalul
Cancerul inflamator de sân (IBC) reprezintă 1-6% din toate tumorile de sân invazive (Chang și colab., 1998). Incidența sa s-a dublat în ultimii 20 de ani (Hance et al, 2005).
În ciuda progreselor în tratamentul cu regimuri de chimioterapie de inducție, supraviețuirea fără boală (DFS) și supraviețuirea generală (OS) rămân nesatisfăcătoare cu 30-50% supraviețuire la 5 ani în cele mai mari studii (Anderson și colab., 2003; Cristofanilli și colab., 2003 Somlo și colab., 2004; Lerebours și colab., 2005). Rolul chirurgiei rămâne controversat, deși este adesea folosit în protocoale (Schafer și colab., 1987; De Boer și colab., 2000). Obținerea unui răspuns patologic la chimioterapia de inducție este un indicator excelent al prelungirii (DFS) și (OS) (Ueno și colab., 1997). Acest lucru se realizează la mai puțin de 30% dintre pacienți (Chevallier și colab., 1993).
Pe baza acestor rezultate, am efectuat un protocol care combină cele mai active medicamente, cum ar fi antraciclina cu radioterapia, ca principal tratament topic, ca tratament inițial fără mastectomie.
Eficacitatea pe termen lung a acestui protocol este raportată la 66 de pacienți cu IBC nemetastatic.
Materiale și metode
Între 1990 și 2000, au fost tratați 66 de pacienți consecutivi cu IBC nemetastatic. Toți pacienții au fost examinați de o echipă multidisciplinară și au acordat consimțământul scris în scris pentru a participa. Eligibilitatea a inclus criterii clinice și/sau patologice pentru IBC, astfel cum sunt definite de Haagensen (Haagensen, 1971). IBC nemetastatic a fost definit prin scanare toraco-abdominală negativă și scanare osoasă.
Protocolul a fost descris anterior (Tubiana-Mathieu și colab., 2001), așa cum se arată în Figura 1: trei cicluri cu o întârziere de 28 de zile asociate în ziua 1, epirubicină (E) (50 mg m-2), ciclofosfamidă (C ) (350 mg m-2) și vindesină (V) (2 mg m-2) și CDDP (10 mg m-2 zi-1), 5-FU (500 mg m-2 zi-1) în zilele 15 până la 20 concomitent cu radioterapia bifractivă. După primii 24 de pacienți, dozele de chimioterapie au crescut după cum urmează: C 500 mg m-2, E 75 mg m-2 și CDDP 20 mg m-2 în zilele 15-20. Radioterapia a fost efectuată ca un regim de doză divizat de 45 Gy cu un regim de două ori pe zi de 15 Gy pentru fiecare curs în 10 fracții timp de 5 zile (1,5 Gy pe fracțiune). Au fost efectuate trei serii din ziua 15 până în ziua 20 a fiecărui ciclu de inducție în paralel cu CDDP și 5-FU. Volumul a inclus întregul sân prin două portaluri tangențiale și un lanț de sân interior supra-clavicular și posibil ganglioni limfatici axilari printr-un portal direct (ganglionii limfatici axilari nu au fost radiați după disecția axilară).
Planul protocolului de tratament de inducție. Trei cicluri cu o întârziere de 28 de zile.
Imagine la dimensiune completă
Toate volumele au fost tratate cu un fascicul de fotoni de 60 Co sau șase megavolți, cu excepția lanțului mamar interior, care a fost tratat cu un fascicul mixt de 50-60% cu un foton și un fascicul de electroni de energie adecvată.
Iradierea a fost efectuată la 8 zile după seria a 3-a. Douăzeci și patru până la 26 Gy (calculate ca criterii ICRU) în 12-13 scheme zilnice de fracție pe parcursul a 16-17 zile au fost administrate întregului sân, inclusiv pielii, dar nu și toracelui. Această doză de rapel a fost administrată fără chimioterapie.
Metilprednisolonă (60 mg D-1 po) și warfarină (1 mg D-1 po) au fost administrate în primele 3 luni, întrucât 30% din cei 20 de pacienți inițiali au dezvoltat tromboflebită la nivelul membrelor superioare. Toate ciclurile au fost susținute de factorul de stimulare a coloniei de granulocite, dat în zilele 3-9 din fiecare ciclu.
După chimioterapie radiochimică, pacienții au primit trei cicluri de doză mare de metotrexat (MTX) (1,5 g m-2) la fiecare 15 zile și șase cicluri de FEC 50 (5-FU 500 mg m-2, E 50 mg m-2 și C 500 mg m-2). - 2) la fiecare 21 de zile ca chimioterapie de întreținere.
Pacienții cu cancer de sân ER și/sau PR-pozitiv au primit terapie hormonală: tamoxifen 20 mg zilnic -1 timp de 5 ani la pre și postmenopauză după chimioterapie și analogi LH-RH la pacienții premenopauzi.
Răspunsul clinic a fost evaluat după fiecare ciclu de tratament de inducție. Mai multe biopsii mamare au fost efectuate după inducție din 1994.
Chirurgia (mastectomia sau cvadrantectomia) a fost efectuată numai în caz de boală stabilă sau răspuns parțial clinic sau patologic.
După întreruperea tratamentului, pacienții au fost supuși unui examen fizic cel puțin o dată la 4 luni în primii 2 ani și la fiecare 6 luni timp de 5 ani. S-a efectuat mamografie anuală, cu scanări osoase și radiografii toracice care prezintă numai simptome.
metode statistice
Obiectivul principal al acestui studiu a fost răspunsul clinic la tumoare definit în 1990 după cum urmează: răspunsul complet (CR) a fost definit ca dispariția completă a tuturor dovezilor clinice ale bolii; răspunsul parțial (PR) a corespuns unei reduceri mai mari de 50% în zona tumorii; nicio modificare (NC) nu a fost mai mică decât regresia parțială fără boală progresivă; și boala progresivă (PD) a corespuns cu o creștere cu 25% sau mai mare a zonei tumorale sau cu un stadiu nodal crescut sau ambele.
Răspunsul patologic a fost evaluat prin șase biopsii efectuate după chimioterapie. Răspunsul patologic a fost complet (pCR) fără celule tumorale reziduale pe toate biopsiile.
Supraviețuirea globală și DFS au fost calculate de la diagnostic până la ultimul contact pentru pacienții vii. Urmărirea a fost calculată cu aceleași variabile. Supraviețuirea fără boală a fost definită ca momentul oricărui tip de recurență sau deces al oricărei cauze. Metoda standard Kaplan Meier a fost utilizată pentru analiza supraviețuirii.
Toxicitatea tratamentului a fost evaluată în conformitate cu scala OMS.
Rezultatul
Caracteristicile pacientului
Vârsta medie a fost de 48 de ani (25-70 de ani). Treizeci și patru au fost premenopauzale și 32 au fost postmenopauzale.
O biopsie inițială a sânului și a pielii efectuată la toți pacienții a constatat 53 de carcinoame ductale, 11 lobulare și două nediferențiate. Șaizeci și doi de pacienți au avut IBC clinic cu implicare limfatică cutanată la 43 de pacienți. Patru aveau boli oculte, toate cu boli limfatice dermice.
Pentru a reduce zonele de radioterapie, chirurgia axilară a fost efectuată la primii 45 de pacienți în același timp cu plasarea cateterului. Selecția nodului a fost efectuată la nouă pacienți, cu 1-5 noduri îndepărtate și toți implicați. Au fost efectuate treizeci și șase disecții axilare, cu mediana a 15 noduri îndepărtată (8-32); 84% au raportat 7 sau mai multe noduri participante.
Starea receptorului hormonal a fost cunoscută la 58 de pacienți. Receptorii de estrogen/progesteron au fost pozitivi/pozitivi la 19 pacienți, negativi/negativi la 28 și pozitivi/negativi la 11.
Evaluarea reacției
Răspunsul clinic a fost evaluat la 65 de pacienți; unul nu a fost evaluat pentru deces din embolie pulmonară în ziua 15.
Cincizeci și șapte de pacienți (87,6%) au obținut RC clinic, șapte (11%) PR clinice și o progresie a pielii.
CR a fost obținută după două cicluri la 13 pacienți (38%) și după trei cicluri la 44 de pacienți (62%).
Răspunsul patologic a fost evaluat la 25 de pacienți: 22 au avut un răspuns complet patologic (pCR).
Șapte pacienți cu răspuns clinic parțial au suferit mastectomie la 5 pacienți: niciun pacient nu a avut celule viabile în sân (acești doi pacienți au avut o supraviețuire pe termen lung de 51 și 80 de luni fără recidivă) și trei pacienți. au fost identificate celule viabile tumorale (doi pacienți au dezvoltat metastaze și nu au recidivat după operație). Ceilalți doi pacienți nu au fost supuși mastectomiei din cauza dezvoltării dramatice: unul a dezvoltat metastaze cerebrale după 5 luni și a murit după 7 luni, iar celălalt a dezvoltat metastaze pulmonare după 6 luni după tumorectomie și a murit după 16 luni.
Evaluarea supraviețuirii
Urmărirea mediană a 66 de pacienți a fost de 55,5 luni (interval 4–178) la toți pacienții și de 89 luni (28–178) la pacienții supraviețuitori.
Dintre cei 66 de pacienți, au avut loc 37 de decese. Toate, cu excepția a patru, au fost asociate cu cancer de sân (patru decese fără legătură au fost embolie pulmonară la 3 luni, leucemie limfoblastică acută la 13 luni, insuficiență cardiacă la 28 de luni și ciroză la 75 de luni). OS median a fost de 63 de luni și DFS median a fost de 28 de luni. OS 5 și 10 ani au fost 50, respectiv 3. 38% (Figurile 2 și 3).
Supraviețuire fără boli pentru toți pacienții.
Imagine la dimensiune completă
Supraviețuirea generală pentru toți pacienții.
Imagine la dimensiune completă
Model de eșec
După cum se arată în Tabelul 1, 6 pacienți au dezvoltat recurență locală după o întârziere medie de 20 de luni (interval 7-42); cele două recidive au fost doar locale fără nici o metastază la distanță și au fost în viață fără recidivă ulterioară la 56 și 89 de luni, iar pentru ceilalți patru pacienți recidiva locală a fost asociată cu dezvoltarea metastatică. Cinci pacienți au prezentat o boală contralaterală cu o întârziere medie de 26 de luni (interval 6-50). Două dintre ele au fost izolate și trei în legătură cu metastaze îndepărtate. Treizeci și șase au prezentat recurență sistemică (șapte pacienți au avut metastază la distanță și recurență locală sau contralaterală) cu o întârziere medie de 19,5 luni (1-84). Locurile metastazelor au fost în principal ficat (19 pacienți), os (11 pacienți), plămâni (6 pacienți) și creier (6 pacienți).
Tabel în dimensiune completă
Toxicitate terapeutică
Așa cum se arată în tabelele 2A și 2B, toxicitatea chimioterapiei în timpul fazei de inducție a fost în principal hematologică cu neutropenie de grad 3-4 la 33 de pacienți (50%) și neutropenie febrilă la 8 pacienți (12%) fără deces septic. Trombopenia de grad 3-4 a apărut la 16 pacienți (24%), iar anemia de grad 3-4 a apărut la trei pacienți (5%). În timpul fazei de întreținere, neutropenia de grad 3-4 a apărut la 13 pacienți, iar trombopedia de grad 3-4 a apărut la 2 pacienți. Tromboza a apărut la opt pacienți (cinci cazuri au apărut înainte de începerea tratamentului cu warfarină; în ciuda acestei măsuri de precauție, au apărut încă două cazuri, dintre care unul a prezentat o embolie pulmonară raportată anterior cu warfarină și apoi cu heparină). Alte toxicități: doi pacienți au prezentat 3 transaminaze serice crescute, doi au avut parestezii de gradul 2 induse de cisplatină și doi au prezentat mucozită de gradul 3.
Tabel în dimensiune completă
Tabel în dimensiune completă
Radioterapia a fost bine tolerată în timpul fazei de inducție. O toxicitate cutanată la un pacient obez a fost observată într-un abces local la 10 luni după încetarea tratamentului. La șase pacienți, principalul efect secundar a fost fractura coastei, care a avut loc cu o întârziere medie de 12 luni după tratament.
Un deces legat de leziuni cardiace a fost înregistrat la 31 de luni după diagnostic. Pacientul a fost tratat cu leucemie limfoblastică acută din copilărie, dar a avut funcție cardiacă normală înainte de tratamentul pentru cancerul de sân.
fezabilitate
Cincizeci și cinci (83%) de pacienți au primit 100% din doza de inducție, 47 (71%) pacienți au primit 100% din doza MTX și 47 (71%) dintre pacienți au primit 100% din doza de întreținere a FEC 50. Din cei 41 de pacienți cărora li s-au administrat doze mai mari de chimioterapie, 35 (85%), 27 (65%) și 29 (70%) 100% inducție, doze MTX și doze de întreținere. Doza de antraciclină nu a fost niciodată redusă. Toți pacienții au primit o doză de radiații protocolară. Durata mediană a radioterapiei a fost de 81 de zile (interval 60-98) comparativ cu 70 de zile așa cum a fost planificat inițial. Durata medie a tratamentului a fost de 9 luni (interval 2-13).
discuţie
Acest studiu de urmărire de 55,5 luni a demonstrat rolul chimioterapiei inițiale intensive pentru a îmbunătăți controlul local în IBC și pentru a preveni mastectomia de lungă durată.
Populația noastră a inclus pacienți foarte omogeni.
Cel mai bun rezultat pentru acești pacienți este utilizarea clasică a terapiei multimodale, inclusiv chimioterapia neoadjuvantă, chirurgia, chimioterapia adjuvantă, radioterapia și terapia endocrină pentru receptorii pozitivi.
Baza îngrijirii IBC a fost radioterapia. Într-un studiu publicat în 1987 de Schafer și colab. (1987) au arătat că pacienții tratați cu chimioterapie neoadjuvantă, chirurgie și chimioterapie adjuvantă, dar fără radioterapie au dezvoltat recidive locale la 8 până la 17 luni după mastectomie. În studiul de față, am folosit terapia split timpurie de două ori pe zi în combinație cu chimioterapie. Tratamentul cu o tehnică de iradiere bifraționată, care permite utilizarea unui cadru de țesut condensat, poate îmbunătăți controlul locoregional prin reducerea regenerării celulelor tumorale între iradieri (Thames și colab., 1983). Un raport timpuriu al MD Anderson Cancer Center a sugerat potențialele beneficii ale utilizării radioterapiei hiperfracționate, care au fost confirmate într-un studiu ulterior (Barker și colab., 1980; Liao și colab., 2000). Într-un studiu anterior, iradierea bifraționată a fost utilizată după trei cicluri de chimioterapie și a furnizat o rată foarte bună de control local de 72% (Arriagada și colab., 1990).
Momentul radioterapiei a variat în diferite studii: procedurile actuale au furnizat radioterapie după chimioterapie și nu au folosit-o pentru a obține un răspuns rapid.
Au fost utilizate multe regimuri diferite de chimioterapie, dar chimioterapia pe bază de antraciclină rămâne o referință la tratamentul sistemic (Chevallier și colab., 1993; Mourali și colab., 1993; Bauer și colab., 1995).
În studiul lor retrospectiv pe 308 de pacienți, Panades și colab., 2005 au constatat că un regim de chimioterapie mai intensiv a îmbunătățit supraviețuirea specifică a cancerului de sân la 10 ani. Alte serii nu au găsit nicio îmbunătățire a rezultatelor cu intensificarea (Therasse și colab., 2003). În protocolul nostru, am intensificat doza de chimioterapie de inducție așa cum a fost descrisă după 24 de pacienți și nu s-a găsit nicio diferență în răspunsul local înainte și după această intensificare. Pe de altă parte, nu am putut evalua statistic efectul dozei de chimioterapie asupra supraviețuirii. Metotrexatul a fost utilizat pentru o bună difuzie meningeală după tratamentul de inducție, dar au existat șase metastaze cerebrale sau meningită. În mod similar, rolul chimioterapiei de întreținere trebuie clarificat.
Datele de supraviețuire publicate au fost obținute din studii istorice sau retrospective bazate pe experiența instituțională și au raportat că cel puțin o treime dintre pacienții tratați cu terapie multimodală au fost în viață timp de 5 ani. Un raport recent al Institutului Național al Cancerului, bazat pe un studiu epidemiologic între 1988-1990 și 1997-1999, a arătat o supraviețuire mediană slabă în IBC în vârstă de 2,9 ani (Hance et al, 2005). Un studiu retrospectiv mai amplu indică urmărirea pe termen lung a MD Anderson Cancer Center de 7,4 ani la 178 de pacienți cu IBC tratați cu diverse protocoale de multimodalitate pe o perioadă de 20 de ani: supraviețuirea mediană a fost de 37 de luni pentru toți pacienții. Supraviețuirea globală la 5 și 10 ani a fost de 40 și 33%. Alte studii care au arătat urmărirea pe termen lung a IBC-urilor au atins OS la 34 până la 75% în 5 ani (Liao și colab., 2000; Harris și colab., 2003; Baldini și colab., 2004; Liauw și colab., 2004 ), în 10 ani în intervalul 13 - 47% (Low et al, 2004; Cariati et al., 2005) și OS mediu între 25 și 62 de luni.
Multe probleme nu sunt abordate în tratamentul IBC, cum ar fi beneficiile noilor medicamente, cum ar fi taxanii, durata chimioterapiei, cel mai bun tratament topic și rolul noilor markeri moleculari. Cu toate acestea, rezultatele obținute cu chimioterapie cu doză inițială și iradiere concomitentă permit sugerarea acestei asocieri ca opțiune terapeutică utilă.