Cunoștințe actuale privind reglarea farmacologică a lipidelor serice
Cunoștințe contemporane privind reglarea farmacologică a lipidelor serice
Igo KAJABA, Marián ŠAUŠA, Emil GINTER, Lenka DUCHOŇOVÁ
Primul studiu major care leagă riscul de CHD de lipidele din sânge a fost studiul Framingham Heart, care a început în 1948 pentru mai mult de 10.000 de persoane și care au identificat principalii factori de risc pentru bolile cardiovasculare: hipertensiune arterială, colesterol ridicat, fumat, obezitate, diabet și activitate fizică scăzută (6). Pe baza acestui studiu și a multor alte studii, Programul Național de Educație pentru Colesterol din SUA a stabilit orientări pentru scăderea colesterolului LDL ca obiectiv principal (9, 17). Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că chiar și concentrațiile scăzute de lipoproteine cu densitate mare sunt un factor de risc independent și foarte semnificativ pentru bolile cardiovasculare (2, 3, 10, 12) și există motive pentru a lua în considerare concentrațiile mari de triacilgliceroli (TAG) și VLDL (17). Un alt factor de risc este concentrația ridicată de lipoproteine (a) (5). Scopul acestei revizuiri este de a rezuma datele privind controlul farmacologic al lipidelor din sânge publicate în ultimii ani.
Lipoproteine și aterogeneză
Rolul lipoproteinelor este de a transporta lipidele insolubile în grăsimi în diferite organe, în special colesterolul, pe care celulele îl folosesc pentru a forma membrane. Învelișul exterior al lipoproteinelor conține grupuri hidrofile de fosfolipide, colesterol și apoproteine, care determină solubilitatea lipoproteinelor în plasmă. Conține esteri de colesterol insolubili în apă și triacilgliceroli în lipoproteine. Conceptul original de aterogeneză s-a bazat pe ideea că atunci când particulele de lipoproteine, în special LDL ca principal purtător al colesterolului, ating un anumit nivel critic, colesterolul și trombocitele încep să se acumuleze pe suprafața endoteliului vascular, care inhibă aportul de sânge la țesuturi . Dacă organul afectat este miocardul sau creierul, rezultatul final este un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
Astăzi știm că ideea celulelor endoteliale pasive este greșită deoarece aceste celule comunică activ cu mediul. Sunt sub influența sistemului imunitar și a radicalilor liberi de oxigen și doar acești factori permit acumularea de LDL oxidat pentru a forma depozite - plăci de aterom. Prin urmare, cel puțin trei factori sunt implicați în aterogeneză: dislipoproteinemie - raport LDL/HDL ridicat și lipoproteină ridicată (a), pierderea controlului asupra proceselor inflamatorii și stresul oxidativ cauzat de pierderea controlului asupra radicalilor de oxigen (Fig. 1). O dietă antiaterogenă combinată cu un consum ridicat de legume, fructe, nuci, leguminoase, pește și ulei de măsline, consumul moderat de vin roșu și carne roșie are, fără îndoială, efecte pozitive, dar este necesară adesea o intervenție farmacologică.
Figura 1. Trei factori principali care cresc riscul aterogenezei
Figura 1. Trei factori principali care cresc riscul de aterogeneză
Lipoproteine LDL cu densitate redusă
Lipoproteina cu densitate mică este o particulă tipică de lipoproteină răsucită de o moleculă proteică mare, apoproteina B-100. LDL-urile nu sunt un set omogen de particule identice. Acestea constau din particule de densitate mică numite tip B și particule LDL mai mari, de densitate mai mică. LDL de tip B sunt cele mai periculoase pentru aterogeneză, deoarece pătrund mai ușor articulațiile din endoteliu. Cele mai periculoase pentru formarea KVCH sunt LDL oxidat, care se formează prin acțiunea radicalilor liberi asupra acizilor grași polinesaturați de pe suprafața lipoproteinei. Concentrația optimă a colesterolului LDL este sub 2,6 mmol/l, concentrațiile cuprinse între 2,6 - 4,1 mmol/l sunt considerate a fi ușor crescute, concentrațiile mari între 4,1 - 4,9 mmol/l și extrem de ridicate sunt considerate a fi extrem de ridicate. 4,9 mmol/l.
Cele mai eficiente medicamente pentru scăderea LDL sunt statinele (Fig. 2), care inhibă HMG-CoA reductaza, o enzimă care limitează rata în sinteza colesterolului, în ficat (Fig. 3). Reducerea sintezei colesterolului în ficat determină o producție crescută de receptori LDL la suprafața acestuia, care preiau LDL din circulație și reduc astfel concentrația de LDL în sânge. Industria farmaceutică modifică continuu moleculele de statină. Lovastatina, fluvastatina, pravastatina și simvastatina au fost primele produse, urmate de atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina și în cele din urmă cea mai eficientă rosuvastatină. Utilizarea ultrasunetelor intravasculare a arătat că rosuvastatina induce regresia plăcilor de aterom (4). Un număr mare de metaanalize au descoperit că statinele nu numai că reduc mortalitatea datorată CHD, ci și mortalitatea generală. În plus față de scăderea LDL, statinele modulează și funcțiile endoteliale și reduc procesele inflamatorii în pereții vaselor de sânge. Statinele reduc concentrațiile de proteine C-reactive și au un efect benefic asupra sintezei de oxid nitric (8). În prezent, statinele sunt medicamentul cel mai frecvent prescris. Scăderea colesterolului LDL cu fiecare 1 mmol/l reduce riscul de BCV cu 21%.
Figura 2. Lovastatin, prima dintre statine izolate de Aspergillus terreus
Figura 2. Lovastatin, prima dintre statine izolate de Aspergillus terreus
Figura 3. Reprezentarea schematică a efectului statinelor asupra sintezei colesterolului
Figura 3. Reprezentarea schematică a efectului statinelor asupra sintezei colesterolului
Fibrații au un număr de efecte pozitive asupra sistemului vascular (Fig. 4). Acestea reduc concentrația de TAG și VLDL, cresc HDL, au efecte antiinflamatorii semnificative și cresc dimensiunea particulelor LDL, care sunt mai puțin periculoase decât particulele LDL mici, care pătrund mai ușor în endoteliu. Inițial cel mai frecvent utilizat clofibrat care conține clor a fost aruncat pentru efecte secundare neplăcute, crescând de ex. formarea calculilor biliari. Cu toate acestea, industria farmaceutică a dezvoltat o serie de alți derivați de fibrați fără clor, de ex. gemfibrozil (Fig. 5), care s-a dovedit a fi eficient în prevenirea primară și secundară a bolilor cardiovasculare, precum și în terapia sindromului metabolic (1, 7, 15). La pacienții cu dislipidemie aterogenă, fibratele, fie ca monoterapie, fie în asociere cu statine, au fost asociate cu o reducere semnificativă a evenimentelor cardiovasculare (14).
Niacina (vitamina PP sau B5, acid nicotinic) inhibă diacilglicerolaciltransferaza 2 în ficat, reducând astfel sinteza triacilglicerolilor și secreția VLDL, ca urmare a cărei concentrație de lipoproteine LDL scade, de asemenea. Dozele farmacologice de niacină (1,5 - 6 g/24 ore) au efecte secundare, în special roșeață și uscăciune a pielii, dispepsie și uneori efecte toxice asupra ficatului. Se știe, de asemenea, că utilizarea niacinei la pacienții non-diabetici are ca rezultat o scădere a concentrațiilor serice de LDL-colesterol, CRP, citokine și TNF-α, precum și o creștere a HDL-colesterolului, adiponectinei și în special la diabetici și glicemie datorată stimulării gluconeogenezei. Acest efect a fost confirmat și asupra rezistenței la insulină (18). Prin utilizarea pe termen lung, este necesară monitorizarea glicemiei și este avantajos să alegeți preparate moderne cu eliberare controlată și lentă de niacină, care au un efect hiperglicemic redus (11).
Antioxidanții (acid ascorbic, vitamina E, polifenoli etc.) reduc riscul formării oxidate de LDL, dar încă nu există dovezi convingătoare ale unei reduceri a BCV în studiile pe termen lung.
Figura 4. Patru moduri în care fibratele afectează aterogeneza
Figura 4. Schema a patru moduri în care fibratele afectează aterogeneza
Figura 5. Structura chimică a gemfibrozilului, care, spre deosebire de clofibrat, nu conține clor și are efecte secundare ușoare
Figura 5. Structura chimică a gemfibrozilului, care, spre deosebire de clofibrat, nu conține clor și are efecte secundare ușoare
Lipoproteine HDL de înaltă densitate
Lipoproteinele cu densitate mare sunt cele mai mici particule de lipoproteine care au cea mai mare densitate. Ele apar în plasmă într-un număr mare de particule de diferite dimensiuni, forme și compoziții. Aceste particule transportă colesterolul din țesuturi și vasele de sânge în ficat, unde colesterolul este metabolizat. Studiile epidemiologice au arătat că nivelurile scăzute de HDL (sub 1 mmol/l), caracteristice diabetului de tip 2 și ale sindromului metabolic, sunt expuse riscului de boli cardiovasculare (3, 10, 12). Efectul benefic al HDL asupra sistemului cardiovascular este atribuit atât capacității sale de a elimina colesterolul de pe pereții vaselor de sânge, cât și efectelor sale antiinflamatorii, antioxidante și antitrombotice. Concentrațiile HDL-colesterolului sub 1 mmol/l sunt considerate a fi expuse riscului. Concentrațiile peste 1,55 mmol/l sunt optime. Fiecare creștere a HDL
cu 0,03 mmol/l reduce riscul cardiovascular cu 2 până la
Cel mai eficient medicament pentru creșterea HDL este niacina (vitamina PP sau B5, acid nicotinic), dar are efecte secundare, în special înroșirea pielii, dispepsie și, uneori, efecte toxice asupra ficatului. De asemenea, se utilizează sechestranți cu fibre și acizi biliari. Sunt în curs de cercetare intensivă pentru a găsi noi medicamente care să mărească lipoproteinele cu densitate mare. În prezent, cel mai eficient medicament rămâne acidul nicotinic, care crește HDL-colesterolul cu până la 30% și în același timp scade concentrația de triacilgliceroli și colesterol. Descoperirea receptorului acidului nicotinic (receptorul proteinei G 109A) explică efectul benefic al acidului nicotinic asupra lipoproteinelor cu densitate mare. În plus, acidul nicotinic are și efecte antiinflamatorii și îmbunătățește secreția de adiponectină. Unele tipuri de fibrați sunt, de asemenea, eficiente.
Lipoproteine cu densitate foarte mică
Triacilglicerolii (TAG), o componentă majoră a lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) și chilomicroni, joacă un rol important ca transportori de grăsimi și ca surse importante de energie. Obezitatea crește VLDL prin creșterea producției și scăderea legării lipoproteinelor TAG ridicate prin scăderea activității lipoproteinazei lipazei. Lipoproteinele cu densitate scăzută reduc, de asemenea, concentrația de lipoproteine cu densitate mare. Concentrațiile mari de TAG și VLDL sunt un factor de risc separat, independent pentru bolile cardiovasculare (13). Surse din SUA și Europa citează concentrații sub 1,7 mmol/l ca valoare de referință pentru TAG și consideră că concentrațiile peste 5,6 mmol/l sunt riscante.
Terapie: acid nicotinic, fibrați și acizi grași polinesaturați n-3.
Mecanismul de acțiune al fibraților și al acizilor grași nesaturați n-3 este similar. Aceștia acționează pentru a activa așa-numitul receptori activați cu proliferator peroxizom (PPAR) în nucleul celular. Aceștia sunt regulatori cheie ai homeostaziei lipidice care reduc producția de VLDL și, dimpotrivă, cresc producția de lipoproteine de înaltă densitate (16).
Particula lipoproteinei (a) [Lp (a)] constă dintr-o particulă LDL înconjurată de o proteină mare, apoproteina B-100, la care o glicoproteină mare numită apoproteină (a) este legată de legături disulfidice (Fig. 6).
Figura 6. Compoziția lipoproteinei (a)
Figura 6. Compoziția lipoproteinei (a)
Concentrațiile mari de Lp (a) sunt un factor de risc pentru bolile cardiovasculare. Într-o meta-analiză extrem de mare (5), au fost analizate o serie de studii prospective în care concentrația de Lp (a) și evenimentele cardiovasculare ulterioare și mortalitatea au fost determinate la mai mult de 100.000 (!) De indivizi. S-a constatat o dependență continuă a bolii coronariene de concentrația de lipoproteine (a). Riscul de mortalitate cardiovasculară crește ușor la concentrații peste 75 nmol/l și apoi crește brusc. Concentrațiile de Lp (a) peste 125 nmol/l prezintă un risc ridicat. Lipoproteina (a) pare a fi implicată cu LDL în depozitarea colesterolului în artere.
Concentrația de Lp (a) este determinată de factori genetici și, prin urmare, încercările de a o influența până în prezent, cu excepția acidului nicotinic, nu au avut prea mult succes. Propunem să încercăm mai multe substanțe naturale cu un puternic potențial de reducere (de exemplu acid ascorbic, polifenoli, și anume resveratrol, antociani și flavonoide), care pot inhiba formarea de grupări disulfură între apo B-100 și apo (a). Există un singur studiu mai vechi în care Lp (a) a fost redus de coenzima Q10 puternic reducătoare.
Nu există nicio îndoială că concentrațiile ridicate de LDL sunt asociate cu un risc crescut de boli cardiovasculare și, dimpotrivă, concentrațiile ridicate de HDL reduc riscul de BCV. Concentrații mari de lipoproteine (a), precum și concentrații extrem de ridicate de triacilgliceroli și lipoproteine cu densitate mică sunt, de asemenea, expuse riscului. Cele mai eficiente medicamente pentru scăderea LDL sunt statinele și pentru creșterea acidului nicotinic HDL și a fibraților, care reduc și concentrația lipoproteinelor cu densitate mică. Concentrația lipoproteinei (a) este determinată de factori genetici și, prin urmare, încercările de a o influența până în prezent nu au avut prea mult succes. Utilizarea antioxidanților merită, de asemenea, luată în considerare. Vă sugerăm să încercați mai multe substanțe naturale cu un potențial de reducere puternic (de exemplu, coenzima Q10, acid ascorbic și polifenoli, și anume resveratrol).
Este important ca medicamentele utilizate să aibă efecte antiinflamatoare puternice pe lângă efectul modificator al lipidelor și să elimine posibilitatea stresului oxidativ. Multe dintre medicamentele propuse au deja astfel de efecte, dar este probabil ca o cercetare farmacologică intensivă să extindă în continuare aceste efecte. De exemplu, s-a constatat că tiazolidindionele și fibratele afectează un grup de receptori nucleari numiți receptori activați de proliferator peroxizom (PPAR), care cresc nivelurile HDL și astfel inhibă aterogeneza.