Opțiunile actuale de tratament pentru sindromul hepatorenal

medical

Posibilități contemporane în terapia sindromului hepatorenal

1Miroslav ŠAŠINKA, 2Štefan HRUŠOVSKÝ, 1Katarína FURKOVÁ, 1Ivo TOPOLSKÝ

Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 315-322.

Sindromul hepatorenal (HRS) are multe sinonime - nefropatie hepatică, insuficiență renală cirotică, insuficiență renală funcțională/hemodinamică. Este o formă specifică care pune viața în pericol de insuficiență renală acută funcțională la pacienții cu boală hepatică severă, cel mai frecvent ciroză/insuficiență hepatică fulminantă, în care cauza specifică a insuficienței renale nu poate fi stabilită în mod clar și nu există dovezi clinice, de laborator sau structurale clare. de insuficiență renală. Îl caracterizează

• vasodilatație în patul splanchnic și vasoconstricție a arterelor și arteriolelor în patul renal,

• reducerea volumului arterial efectiv și

• debit cardiac potențial redus.

Natura insuficienței renale acute în HRS este funcțională, modificările structurale ale rinichilor sunt absente sau doar ușor evidente, vasoconstricția renală duce la o scădere a ratelor de filtrare glomerulară, dar funcția tubulară este menținută mult timp. Scăderea fluxului sanguin renal afectează în principal cortexul (poate fi detectată prin examinarea radionuclizilor sau angiografie) și este tipică pentru HRS. Este de fapt un transfer de sânge de la cortex la medular (4, 14, 24).

Conform criteriilor clinice și prognostice, sunt recunoscute 2 forme de sindrom hepatorenal (17). Tipul 1 (tip progresiv al sindromului hepatorenal) declanșează adesea o infecție, de ex. peritonita bacteriană spontană (până la 25%), mai frecventă în ciroza hepatică alcoolică, mult mai prognostică, filtrarea glomerulară scade cu 50% sau mai mult în decurs de 2 săptămâni, hiponatremia diluată și modificările electroliților serici sunt frecvente și au aproape 100% mortalitate. Pe lângă insuficiența renală, funcția altor organe - inima, creierul, ficatul și glandele suprarenale - este, de asemenea, grav afectată.

Tipul 2 are un curs mai puțin turbulent, se caracterizează printr-o progresie lentă a funcției renale scăzute, ascită recurentă rezistentă la diuretice și are o mortalitate mai mică. În tipul 1, practic singurul tratament posibil este transplantul hepatic ortotopic; în tipul 2, farmacoterapia modernă combinată cu șuncă portovenosă intrahepatică transjugulară și unele metode de eliminare pot avea succes cel puțin temporar. Supraviețuirea mediană pentru tipul 1 este de doar 2 - 4 săptămâni, pentru tipul 2 este de 6 luni (3, 4, 15). Unii autori cred că nu sunt tipuri ale aceleiași boli, dar că sunt două boli diferite separate (3).

Mulți mediatori se formează în patogeneza HRS (Fig. 1) ca urmare a hipertensiunii portale (Tabelul 1) (Fig. 2). În primul rând, mediatorii vasodilatatori (în special oxidul de azot, NO) declanșează modificări ale circulației arteriale sistemice cu vasodilatație splanchnică, urmată de vasoconstricție renală și scăderea fluxului sanguin renal. În prezent, pentru a explica patogeneza HRS, există trei ipoteze, resp. se presupun trei grupuri de factori etiopatogenetici (Fig. 3) (3, 4, 19).

Figura 1. Patogenia sindromului hepatorenal. AMPc - adenozin monofosfat ciclic, RAAS - sistem renină-angiotensină-aldosteron

Figura 1. Patogenia sindromului hepatorenal

Tabelul 1. Hormoni și factori umorali implicați în patogeneza sindromului hepatorenal

Tabelul 1. Hormoni și mediatori în patogeneza sindromului hepatorenal

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron Bradichinină

Eicosanoide renale (prostaglandine - PGE, prostaciclină, tromboxani - TxA2, izoprostani) Oxid de azot, NO

Sistemul nervos simpatic activat Peptidele natriuretice ale atriului

Noradrenalină Endotoxine bacteriene

Figura 2. Dezechilibrul mecanismelor vasodilatatoare și vasoconstrictoare splanchnice în patogeneza sindromului hepatorenal. PG - prostaglandine, Tx - tromboxani, LT - leucotriene

Figura 2. Disechilibru între mecanismele vasodilatatoare splanchnice și vasoconstrictoare în patogeneza sindromului hepatorenal

Figura 3. Trei posibile mecanisme ale sindromului hepatorenal

Figura 3. Trei mecanisme posibile în originea sindromului hepatorenal

1. Mai puțin sânge intră în rinichi și aportul de oxigen este insuficient și, prin urmare, rinichii activează mecanisme vasoconstrictoare compensatorii, în special sistemul nervos simpatic, sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) și creșterea secreției de arginină vasopresină (ADH).

2. Ciroza ficatului provoacă direct hipoperfuzia rinichilor. Studiile experimentale indică reflexul hepatorenal, care reglează fluxul sanguin de la ficat la rinichi, resp. ficatul sănătos se crede că produce factor (i) care cauzează vasodilatație a vaselor renale, iar cirozei îi lipsește acest factor (i).

3. Disfuncția cardiacă în ciroza hepatică a fost recent învinuit ca un mecanism patogenetic de bază. În hepatopatia cronică, inima nu este capabilă să compenseze vasodilatația splanchnică și sistemică prin creșterea debitului cardiac, fluxul sanguin renal devine insuficient și se dezvoltă insuficiența renală funcțională.

Diagnosticul HRS se face după excluderea altor cauze ale insuficienței renale acute și după utilizarea criteriilor de diagnostic din Tabelul 2 (11, 22, 24).

Tabelul 2. Criterii de diagnostic pentru sindromul hepatorenal

Tabelul 2. Criteriile de diagnostic ale sindromului hepatorenal

1. Boală hepatică cronică/acută cu hipertensiune portală (ciroză cu ascită, insuficiență hepatică) 4. Nicio scădere a creatininei serice nici după 2 zile de la întreruperea diureticelor și extinderea volumului cu albumină * sau după perfuzie de 1,5 l/1,73 m2 de soluție fiziologică

2. Concentrația serică a creatininei> 136 µmol/l

(> 1,5 mg/100 ml) sau filtrare glomerulară

UNa cu 8 săptămâni înainte de transplant (14).

Pacienții care au avut insuficiență renală înainte de transplantul hepatic au avut rezultate mai slabe ale transplantului hepatic și s-au agravat odată cu durata disfuncției renale pre-transplant. Tratamentul conservator al HRS înainte de transplant hepatic poate influența pozitiv rezultatele transplantului, ceea ce crește semnificativ valoarea terapiei medicamentoase a sindromului hepatorenal. Datorită prognosticului sever și progresiei rapide a HRS tip 1, acești pacienți sunt plasați în partea de sus a listei de așteptare pentru transplant.

2. Șuntul portosistemic intrahepatic transjugat (TIPS) poate reduce hipertensiunea portală, poate îmbunătăți funcția renală și poate prelungi supraviețuirea la pacienții cu ciroză hepatică avansată și ascită. Un șunt (Fig. 4) sub forma unui mic stent între venele portale și hepatice este introdus sub raze X. control - cateterul se introduce prin vena jugulară internă/vena femurală în vena hepatică. Acest lucru creează o conexiune portosistemică, ușurând astfel sistemul portocaval, reducând activitatea sistemului renină-angiotensină și a sistemului nervos simpatic și îmbunătățind funcția renală. Derivarea portosistemică intrahepatică transjugulară reduce efectiv presiunea în vena portă, anulând astfel reflexul hepatorenal, reduce activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și a sistemului nervos simpatic.

Figura 4. Transjugare shunt portosistemică intrahepatică (TIPS)

Figura 4. Shunt portosistematic intrahepatic transjugular (TIPS)

Comparativ cu pacienții cu HRS fără TIPS, introducerea sa a prelungit o supraviețuire statistic semnificativ mai lungă (5). După introducerea shant, 81% dintre pacienți supraviețuiesc timp de 3 luni, 48% timp de 12 luni și 35% timp de 18 luni, ceea ce înseamnă o îmbunătățire semnificativă în comparație cu pacienții fără șuncă (doar 10% supraviețuiesc după 3 luni) (24 ).

Introducerea TIPS este adecvată la pacienții cu HRS tip 1 și la acei pacienți de tip 2 care nu sunt indicați pentru transplant hepatic. Brensing și colab. a evaluat efectul TIPS la 14 pacienți cu HRS tip 1 și la 17 pacienți cu HRS tip 2. După introducerea TIPS, a existat o scădere a presiunii vena portae, scăderea creatininei serice și a ureei, creșterea clearance-ului creatininei, excreția de sodiu și diureza în ambele grupuri. Îmbunătățirea nu are loc imediat după introducerea TIPS, de obicei se manifestă treptat în decurs de 4-6 săptămâni și trebuie luate în considerare și riscurile introducerii sale.

Suport artificial al ficatului (MARS, Prometeus, SPAD)

MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) folosește principiul dializei cu albumina (Fig. 5) (10). În prima etapă, sângele pacientului este trecut printr-un filtru de flux MARS și dializat cu o soluție de 20% albumină. Membrana din filtru permite transferul de substanțe între albumina din sânge și albumina din soluția de dializă până la o dimensiune moleculară de 50 kD. Tranziția este posibilă în special prin diferența concentrațiilor de albumină de pe ambele părți ale membranei. Toxinele legate din albumina, care nu pot fi îndepărtate prin dializă standard, sunt îndepărtate în două coloane de adsorbție, una conținând cărbune activ și utilizate pentru îndepărtarea substanțelor nepolarizate (de exemplu acizi grași), cealaltă conține un schimbător de ioni și servește la îndepărtarea moleculelor ionizate (de exemplu, bilirubina). O procedură durează de obicei 6-8 ore. Sângele și plasma pacientului nu intră deloc în contact direct cu coloanele de adsorbție, nici măcar cu soluția de dializă, prin urmare metoda MARS este mult mai blândă și mai sigură pentru pacient decât de ex. hemoperfuzie clasică și poate fi, de asemenea, utilizat la pacienții cu grupe de vârstă și greutate mai mici.

Figura 5. Diagrama sistemului MARS (10)

Figura 5. Sistemul MARS

Metoda MARS elimină substanțele solubile în apă (amoniac, uree, creatinină) și substanțele legate de albumină în HRS. Rezistența vasculară sistemică crește, tensiunea arterială crește, indicele cardiac este ajustat, fluxul sanguin renal crește, activitatea reninei plasmatice scade, diureza crește. Mitzner și colab. a efectuat un studiu prospectiv randomizat la 13 pacienți cu HRS (8 tratați cu MARS, 5 standard). Pacienții tratați cu MARS au prezentat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii în comparație cu grupul de pacienți tratați cu terapie standard combinată cu filtrare hemodială. MARS a devenit parte a tratamentului pacienților cu HRS tip 1 (17).

Prometeus este un sistem relativ nou care folosește tehnici de separare și adsorbție a plasmei fracționate. Fracția de albumină este filtrată printr-o membrană permeabilă la proteine, care separă albumina, substanțele legate de albumina și moleculele mai mici (200 ml (8-50/g/min). La 83% dintre pacienți, diureza, excreția de sodiu și concentrația sa serică, clearance-ul creatininei, presiunea arterială medie, activitatea reninei plasmatice și concentrația de aldosteron Durerea toracică și hipokinezia ventriculară stângă au necesitat întreruperea tratamentului timp de 24 de ore la doi pacienți (2).

Eficacitatea noradrenalinei este statistic egală cu cea a terlipresinei, ambele medicamente sunt combinate cu albumina, efectele secundare sunt similare, dar tratamentul cu noradrenalina este semnificativ mai ieftin. Rezultatele sunt încă încurajatoare, iar noradrenalina pare a fi o alternativă sigură și eficientă la analogii vasopresinei în terapia HRS (14).

2. Midodrina este un agonist β-adrenergic oral care induce contracția mușchiului neted vascular cu un efect vasoconstrictor marcat. Cu toate acestea, efectele sale asupra HRS nu au fost încă convingătoare. A fost administrat în doză de 7,5 - 12,5 mg 3x/24 ore, resp. 5 - 15 mg 3x/24 h în combinație cu octreotidă și albumină. Skagen și co. a comparat rezultatele acestui tratament la 75 de pacienți cu HRS tip 1 sau 2 cu rezultatele la 87 de pacienți tratați fără midodrină. În grupul cu midodrină, a existat o îmbunătățire statistic semnificativă a filtrării glomerulare și o supraviețuire mediană mai mare (23). Midodrina pare a fi un medicament potențial eficient în sindromul hepatorenal. În combinație cu octreotidă și ev. chiar și cu albumina poate prelungi supraviețuirea, transferând cu succes pacientul pe perioada transplantului hepatic; recomandat în special pentru HRS tip 2. Un avantaj deosebit este administrarea orală (14).

3. Octreotida este un analog puternic al somatostatinei, reduce hipertensiunea portală și induce vasoconstricția în regiunea splanchnică prin contracția celulelor musculare netede vasculare și inhibarea sintezei glucagonului. Octreotid la o doză de 50/g/h în asociere cu albumina (50 g /

24 de ore) la 43 de pacienți cu HRS nu au avut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la creatinină serică, activitate renină plasmatică, aldosteron și glucagon (14). Octreotida este bine tolerată, tratamentul nu a avut efecte secundare semnificative, dar nu a avut un efect semnificativ mai benefic decât placebo, fie ca monoterapie, fie în combinație cu alte medicamente. Astăzi, octreotida este recomandată numai ca agent aditiv la pacienții cu sângerări de varice esofagiene, resp. în combinație cu midodrina.

1. Dopamina stimulează atât receptorii adrenergici, cât și receptorii dopaminergici. Crește în mod eficient fluxul sanguin renal (deja la doze de 1 - 5/g/kg/min) și reduce rezistența vasculară renală și, prin urmare, ar trebui să fie teoretic adecvat pentru tratamentul sindromului hepatorenal. Cu toate acestea, în studiile terapeutice, utilizarea dopaminei în HRS, fie singură, fie în plus față de alte tratamente, nu a reușit să inducă modificări semnificative statistic ale criteriilor finale (13, 19).

2. Fenoldopamul este un nou agonist al dopaminei. Brienza și co. a fost utilizat la o doză de 0,1/g/kg/min cu dopamină la o doză de 2 µg/kg/min într-un studiu cunoscut la 100 de pacienți în stare critică cu insuficiență renală severă. Fenoldopamul a provocat o scădere semnificativă a creatininei serice (6). La pacienții cu ciroză alcoolică și ascită, aceasta a cauzat o scădere a presiunii arteriale medii, dar nu a putut modifica fluxul sanguin renal, diureza sau excreția de sodiu. Prin urmare, fenoldopamul nu este adecvat ca singur medicament în terapia HRS, dar trebuie investigată eficacitatea acestuia în combinație cu alți vasoconstrictori.

Endotelina-1 joacă un rol important în patogeneza HRS, concentrațiile sale sunt crescute în HRS și acționează ca un vasoconstrictor eficient al vaselor renale. Prin urmare, antagoniștii endotelinei-1 ar putea fi de așteptat să reducă rezistența vasculară renală și să îmbunătățească fluxul sanguin renal. Tezosentanul a fost încercat, dar nu a fost eficient și, dimpotrivă, medicamentul a avut efecte secundare grave (oligurie, hipotensiune arterială, creșterea creatininei serice). Au fost raportate succese cu antagonistul receptorului endotelinei A (BQ123), dar numărul pacienților a fost mic și medicamentul necesită validare. Monoterapia antagonistă a endotelinei-1 nu este considerată adecvată în HRS astăzi, este considerată destul de dăunătoare.

Peptidele natriuretice ale atriului, de ex. urodilatină, resp. nesiritidă (peptidă natriuretică de tip B), induc natriureză și ajustează volumul circulant, de aceea se aștepta ca acestea să aibă succes în tratamentul sindromului hepatorenal. Urodilatina a crescut excreția urinară de sodiu și diureza în ciroza hepatică, dar nu a putut să se oprească, resp. îmbunătăți evoluția insuficienței renale acute. Prin urmare, peptidele natriuretice nu sunt recomandate astăzi în tratamentul HRS (8).

1. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE-I) și antagoniștii receptorilor angiotensinei II (ARB) reduc presiunea în vena portă, dar nu au reușit să îmbunătățească semnificativ funcția renală în HRS. Chiar și funcția renală s-a deteriorat după saralazină (14, 19).

2. Antagoniștii adenozinei (teofilina, FK352) blochează receptorii renali ai adenozinei-1, care la activare determină retenție de sare și apă și vasoconstricție renală. Prin urmare, se aștepta ca antagoniștii adenozinei să aibă succes în tratamentul HRS. Cu toate acestea, efectele lor benefice nu au fost încă stabilite și vor fi necesare studii suplimentare pentru a le verifica eficacitatea.

3. Inhibitorii NO-sintazei (de exemplu acetat de N-monoetil-L-arginină, LNMMA) pot inversa tulburările hemodinamice severe, pot îmbunătăți fluxul sanguin renal și pot crește rata de filtrare glomerulară la pacienții cu ciroză hepatică. Dozele HRS de 12,5 - 50 - 100/g/kg/min au fost utilizate în studiile HRS, dar rezultatele au fluctuat și eficacitatea inhibitorilor NO-sintazei va trebui verificată în studii ulterioare (26).

4. De asemenea, prostaglandinele (E1, E2) nu au avut un efect benefic asupra HRS. Prostaglandinele sintetice au fost testate în tratamentul HRS pe baza observației că concentrația PGE vasodilatatoare în urină a fost extrem de scăzută la pacienții cu HRS. Misoprostolul, un derivat sintetic al PGE1, a fost testat la o doză de 0,4 mg pe cale orală 4x/24 ore. Deși a crescut diureza, nu a îmbunătățit filtrarea glomerulară, excreția de sodiu sau altă funcție renală. Inhibitorii tromboxanului sintetază nu au fost prezentați, dar antagoniștii receptorilor tromboxanului par a fi mai promițători (14, 19, 24).

5. N-acetilcisteina s-a dovedit reușită în experiment și în studiu la 12 pacienți cu HRS, unde supraviețuirea după 1 și respectiv 3 luni a fost de 67%. 58%, fără efecte secundare. Mecanismul de acțiune nu este clar, se crede că corectează daunele toxice ale hepatocitelor atunci când declanșează sindromul hepatorenal. Eficacitatea trebuie verificată într-un studiu controlat reprezentativ (19).

6. Pentoxifilina în doză de 400 mg de 3 ori pe zi și-a dovedit parțial valoarea în tratamentul cirozei alcoolice, prin urmare a fost rar testată în HRS, dar rezultatele au fost ambigue.

Sindromul hepatorenal este o boală de prognostic caracterizată prin insuficiență renală funcțională la pacienții cu ciroză hepatică. Transplant hepatic, resp. ficatul și rinichii sunt în prezent singurul tratament cu adevărat fiabil pentru sindromul hepatorenal care poate afecta mortalitatea ridicată a acestei boli. Succesul altor tratamente este evaluat în special prin modul în care pot transfera un pacient la un transplant de ficat pe o perioadă critică. Majoritatea acestor proceduri terapeutice au fost aplicate în grupuri necontrolate cu un număr relativ mic de pacienți și, prin urmare, nu pot fi încă evaluate definitiv.

Șuntul portosistemic intrahepatic transjugular poate reduce hipertensiunea portală, poate îmbunătăți funcția renală și poate prelungi supraviețuirea la pacienții cu sindrom hepatorenal. Metodele instrumentale de susținere a ficatului artificial (MARS, Prometeus, SPAD) pot elimina toxinele din organism și pot ajusta mulți parametri de laborator, dar nu pot afecta în mod semnificativ supraviețuirea pe termen lung. Astăzi, acestea sunt indicate la pacienții care se pregătesc pentru un transplant apropiat.

Tratamentul medicamentos este evaluat în funcție de modul în care poate reduce hipertensiunea portală și reduce vasodilatația splanchnică și vasoconstricția renală. În prezent, analogii vasopresinei, în special terlipresina, sunt preferați în HRS din produsele farmaceutice. Doza trebuie ajustată în funcție de răspunsul pacientului și pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru a verifica riscul de complicații ischemice grave. O altă opțiune este norepinefrina, care este promițătoare și semnificativ mai ieftină. Albumina, un expansor de volum intravascular, este un adjuvant preferat terapiei vasoconstrictive. Octreotida și midodrina par a fi eficiente și avantajoase în special pentru HRS tip 2 și pentru administrarea lor orală. Dopamina, antagoniștii endotelinei, peptidele natriuretice, inhibitorii NO-sintazei și alte medicamente nu par a fi încă eficiente și chiar unele pot avea un efect dăunător asupra funcției renale.

Se poate concluziona că terapia farmacologică a sindromului hepatorenal a făcut un mare pas înainte în ultimii ani, dar ar trebui totuși considerată doar ca un tratament simptomatic de legătură, care este de a reduce perioada de dinaintea transplantului hepatic. Evaluarea definitivă necesită studii controlate asupra unui număr mai reprezentativ de pacienți, elucidarea mai precisă a mecanismului de acțiune al medicamentelor utilizate și definirea criteriilor de selectare a pacienților pentru un anumit tratament.